慢性リンパ性白血病の治療（PDQ®）: 治療

最終更新日 : 2009-05-22

※ 2007年9月よりPDQ®は毎週更新されていますが、がん情報サイトのPDQ®日本語版は月1回の更新です。

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慢性リンパ性白血病の治療

本PDQ要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、慢性リンパ性白血病の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。

本要約には以下についての情報が掲載されている：


本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。 入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価中」のいずれかで記載される。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきではない。

本要約は、専門用語をあまり使用せずに書かれた 患者向けおよびスペイン語版でも利用できる。


慢性リンパ性白血病に関する一般情報


統計

米国における2009年の慢性リンパ性白血病（CLL）による死亡数と新たな症例数の推定： [1]


注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

慢性リンパ性白血病（CLL）は、形態学的には成熟しているが免疫学的には成熟度が低いリンパ球の疾患であり、血液、骨髄およびリンパ組織にこのような細胞が進行性に蓄積することによって発症する。 [2] この疾患では、通常、血中のリンパ球数は5,000/mm3以上であり、特徴的な免疫表現型（CD5およびCD23陽性B細胞）を示す。 [3] 末梢血内の単クローン性B-CLL様細胞を検出するための測定感度が高くなったため、研究者は、40歳を超える人の3％および60歳を超える人の6％に、意義不明の単クローン性リンパ球増加症（すなわち、MLUS、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、MGUSとの類似で）を検出している。 [4] そういった早期の検出および診断は、このグループの生存改善を誤って示唆し、生涯診断されないままであったであろう一部の患者を不必要に心配させたり、あるいは治療に帰着させるという、過剰診断または偽疾患として文献に知られる状況となりうる。 [5] 現在、これらの知見の自然史または臨床的意義は明らかにされていない。中央値で6.7年追跡された患者185人の選択的シリーズにおいて、進行性リンパ球増加症が28％の患者で発生し、進行性慢性リンパ性白血病は15％の患者で発生し、化学療法は7％の患者に施された。 [4]

進行性CLLの患者には、標準量での化学療法による治療では、治癒は得られず、同種造血幹細胞移植を実施した一定の条件の元に選択された患者では、無病生存期間の延長が得られている。 [6] [7] [8] [9] [10] 合併症のない早期CLLでは、白血病に対する治療は必要のないことが多い。 [11] 全患者に対する生存期間中央値は、1970〜1990年代のデータによる以前の試験では8〜12年である。 [11] [12] しかしながら、個々の患者では生存期間に大きな差があり、数カ月から正常な平均余命まで様々である。治療は、疾患の臨床像に基づいて個別に対応する必要がある。 [13]

ある報告によると、CLLは主に中年者および高齢者に発症し、高齢になるほどその頻度は増大する。 [14] CLLの臨床経過は、この他の明らかな病変を伴わない緩徐な進行のリンパ球増加症から、同時に汎血球減少を伴う全身性のリンパ組織腫大へと進行する。このような患者では、出血および感染をはじめとする汎血球減少の合併症が主な死因である。 [15] クームス陽性の溶血性貧血、免疫性血小板減少症および免疫グロブリン値の低下をはじめとする免疫学的異常はいずれも、CLLの管理を複雑にする。 [16] 臨床的転帰の予測に有用である予後因子には、細胞遺伝学的サブグループ、免疫グロブリンの突然変異状態、ZAP-70、およびCD38が挙げられる（予後因子を参照のこと）。 [2] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] 通常びまん性大B細胞リンパ腫でリヒター転化と呼ばれる侵攻性高悪性度非ホジキンリンパ腫を発症する患者は、予後不良である。 [26]

細胞表面マーカーの検査によって、この他の疾患とは区別できる。CLLのリンパ球は、T細胞抗原CD5とB細胞抗原CD19およびCD20とを同時に発現している。 [27] この同時発現は、この他の疾患ではマントル細胞リンパ腫にみられるのみである。CLLのB細胞は、（正常な末梢血B細胞と比較して）膜表面免疫グロブリンと一本のL鎖（κまたはλ）の発現量が比較的低い。 [11] CLLは、特徴的なクローン集団を示す形態学的特徴および免疫表現型の特徴と相まったリンパ球絶対数の増加および/または骨髄浸潤によって診断される。

鑑別診断では、有毛細胞白血病（詳しい情報については、有毛細胞白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと）およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと）を除外する必要がある。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症は、免疫グロブリンMの増加によるマクログロブリン血症に随伴する過粘稠度症候群を除いて、CLLとほぼ同じ自然史をたどり、治療選択肢もほぼ同じである。前リンパ球性白血病（PLL）はまれな疾患であり、CD19、CD20ならびに膜表面免疫グロブリン陽性かつCD5陰性という典型的な表現型をもつ前リンパ球が血中に過剰にみられるという特徴を示す。このような患者には脾腫が認められ、低用量から高用量までのいずれの用量の化学療法にも反応しにくい。 [11] [28] クラドリビン（2-クロロデオキシアデノシン）は、de novoのB細胞前リンパ球性白血病患者に対して活性のある薬（60％の完全寛解率）である。 [29] [証拠レベル：3iiiDiv]先の化学療法（通常、ペントスタチンまたはクラドリビン）の失敗後、抗ヒトCD52モノクローナル抗体であるアレムツズマブ（キャンパス-1H）を、T細胞前リンパ球性白血病の患者76人に使用したところ、奏効率は51％（95％信頼区間、40％〜63％）で、進行までの期間の中央値は4.5カ月（範囲、0.1〜45.4カ月）であった。 [30] [証拠レベル：3iiiDiv]これらの奏効率は、別の研究者によって確認されている。 [31] [21] 前リンパ球系病態転化を示すCLL患者は、典型的なCLL表現型を維持しており、PLL患者よりも予後不良である。大型顆粒リンパ球白血病は、NK細胞の免疫表現型（CD2、CD16、およびCD56）またはT細胞の免疫表現型（CD2、CD3、およびCD8）をもつリンパ球増加症で特徴づけられる。 [32] [33] しばしば、このような患者には好中球減少症および慢性関節リウマチの病歴がみられる。自然史は緩慢な経過を示し、しばしば貧血および脾腫で特徴づけられる。この状態は、フェルティ症候群の臨床的範囲に入るようである。 [34] 治療には、ステロイド投与、低用量のシクロホスファミドまたはメトトレキサートの経口投与および重度の好中球減少の間に罹った細菌感染の治療が挙げられる。 [32] [35] [36]


参考文献

  1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2009. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2009. Also available online. Last accessed September 8, 2009.[PUBMED Abstract]

  2. Dighiero G, Hamblin TJ: Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 371 (9617): 1017-29, 2008.[PUBMED Abstract]

  3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008.[PUBMED Abstract]

  4. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, et al.: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359 (6): 575-83, 2008.[PUBMED Abstract]

  5. Dighiero G: Monoclonal B-cell lymphocytosis--a frequent premalignant condition. N Engl J Med 359 (6): 638-40, 2008.[PUBMED Abstract]

  6. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004.[PUBMED Abstract]

  7. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  8. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002.[PUBMED Abstract]

  9. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.[PUBMED Abstract]

  10. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005.[PUBMED Abstract]

  11. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995.[PUBMED Abstract]

  12. Wierda WG, O'Brien S, Wang X, et al.: Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 109 (11): 4679-85, 2007.[PUBMED Abstract]

  13. Montserrat E: CLL therapy: progress at last! Blood 105 (1): 2-3, 2005.[PUBMED Abstract]

  14. Catovsky D, Fooks J, Richards S: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol 72 (2): 141-9, 1989.[PUBMED Abstract]

  15. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O'Brien S, et al.: Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med 129 (7): 559-66, 1998.[PUBMED Abstract]

  16. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000.[PUBMED Abstract]

  17. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000.[PUBMED Abstract]

  18. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1848-54, 1999.[PUBMED Abstract]

  19. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1840-7, 1999.[PUBMED Abstract]

  20. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001.[PUBMED Abstract]

  21. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, et al.: Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med 194 (11): 1625-38, 2001.[PUBMED Abstract]

  22. Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, et al.: ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 363 (9403): 105-11, 2004.[PUBMED Abstract]

  23. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al.: ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 351 (9): 893-901, 2004.[PUBMED Abstract]

  24. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006.[PUBMED Abstract]

  25. Byrd JC, Gribben JG, Peterson BL, et al.: Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia: justification for risk-adapted therapy. J Clin Oncol 24 (3): 437-43, 2006.[PUBMED Abstract]

  26. Tsimberidou AM, Keating MJ: Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 103 (2): 216-28, 2005.[PUBMED Abstract]

  27. DiGiuseppe JA, Borowitz MJ: Clinical utility of flow cytometry in the chronic lymphoid leukemias. Semin Oncol 25 (1): 6-10, 1998.[PUBMED Abstract]

  28. Melo JV, Catovsky D, Galton DA: The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical and laboratory features of 300 patients and characterization of an intermediate group. Br J Haematol 63 (2): 377-87, 1986.[PUBMED Abstract]

  29. Saven A, Lee T, Schlutz M, et al.: Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. J Clin Oncol 15 (1): 37-43, 1997.[PUBMED Abstract]

  30. Keating MJ, Cazin B, Coutré S, et al.: Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed. J Clin Oncol 20 (1): 205-13, 2002.[PUBMED Abstract]

  31. Dearden CE, Matutes E, Catovsky D: Alemtuzumab in T-cell malignancies. Med Oncol 19 (Suppl): S27-32, 2002.[PUBMED Abstract]

  32. Sokol L, Loughran TP Jr: Large granular lymphocyte leukemia. Oncologist 11 (3): 263-73, 2006.[PUBMED Abstract]

  33. Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al.: The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood 89 (1): 256-60, 1997.[PUBMED Abstract]

  34. Bowman SJ, Sivakumaran M, Snowden N, et al.: The large granular lymphocyte syndrome with rheumatoid arthritis. Immunogenetic evidence for a broader definition of Felty's syndrome. Arthritis Rheum 37 (9): 1326-30, 1994.[PUBMED Abstract]

  35. Loughran TP Jr, Kidd PG, Starkebaum G: Treatment of large granular lymphocyte leukemia with oral low-dose methotrexate. Blood 84 (7): 2164-70, 1994.[PUBMED Abstract]

  36. Dhodapkar MV, Li CY, Lust JA, et al.: Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood 84 (5): 1620-7, 1994.[PUBMED Abstract]


慢性リンパ性白血病に関する病期情報

慢性リンパ性白血病（CLL）において病期分類は有用で、これにより予後を予測し、患者を層別化して、また特異的な治療法の結果を解釈する上での比較も可能となる。貧血および血小板減少は、主要かつ不良な予後変数である。

CLLには標準的な病期分類はない。Rai病期分類とBinet分類を以下に示す。 [1] [2] 米国国立がん研究所（NCI）後援のワーキンググループは、今後のCLLの臨床試験に用いられる適格性、反応および毒性作用に関する判定規準の公式化標準化ガイドラインを作成している。 [3]


Rai病期分類

0期

0期の慢性リンパ性白血病はリンパ球絶対数の増加（>15,000/mm3）を特徴とし、リンパ節腫脹、肝脾腫、貧血、または血小板減少はみられない。

I期

I期の慢性リンパ性白血病はリンパ節腫脹を伴うリンパ球絶対数の増加を特徴とし、肝脾腫、貧血および血小板減少はみられない。

II期

II期の慢性リンパ性白血病は、リンパ節腫脹を伴うまたは伴わず、肝腫または脾腫のいずれかを伴うリンパ球絶対数の増加を特徴とする。

III期

III期の慢性リンパ性白血病は、リンパ節腫脹、肝腫または脾腫を伴うまたは伴わないリンパ球絶対数の増加および貧血（ヘモグロビン < 11g/dL）を特徴とする。

IV期

IV期の慢性リンパ性白血病は、リンパ節腫脹、肝腫、脾腫または貧血を伴うまたは伴わないリンパ球絶対数の増加および血小板減少（< 100,000/mm3）を特徴とする。


Binet分類

臨床病期A期*

臨床病期がA期の慢性リンパ性白血病は、貧血も血小板減少も認められず、リンパ系浸潤領域が2箇所以下であることを特徴とする（Rai分類では0期、I期およびII期）。

臨床病期B期*

臨床病期がB期の慢性リンパ性白血病は、貧血も血小板減少も認められず、リンパ系浸潤領域が3箇所以上であることを特徴とする（Rai分類ではI期およびII期）。

臨床病期C期

臨床病期がC期の慢性リンパ性白血病は、リンパ節腫大領域の数に関係なく貧血および/または血小板減少を特徴とする（Rai分類ではIII期およびIV期）。

*[注: リンパ領域には、頸部、腋窩、鼠径部および脾臓がある。]

Binet分類には、骨髄機能不全を伴うCLLに関与するリンパ組織の数が組み込まれている。その主要な利点は、Rai病期分類におけるよりも良好な予後をもつ、この疾患の主脾臓型を認識することと、貧血あるいは血小板減少の存在は同等な予後を示しそれらにより病期を分けるメリットがないことを認識することにある。いずれの分類でも細胞減少の原因については免疫性であるか非免疫性であるかの区別はしていない。広範囲の骨髄浸潤および産生障害によって血小板減少と貧血またはそのいずれかを来した患者（RaiではIII/IV期、BinetではC期）は、免疫性の細胞減少を来した患者よりも予後不良である。 [4] CLL国際ワークショップは、次に示すようにRai分類とBinet分類とを統合することを推奨している：A（0）、A（I）、A（II）；B（I）、B（II）；およびC（III）、C（IV）。 [5] NCI後援のワーキンググループは、臨床試験および一般診療の場の両者におけるCLLの診断と治療法のガイドラインを発表した。 [3] このような分類を用いることによって、臨床結果の比較および治療ガイドラインの確立が可能になる。

予後因子

現在では新たな予後マーカーが臨床家および研究者に利用可能となっている。 [6] [7] 臨床試験において患者を層別化して、治療の必要性を評価し、治療の種類を選択する一助とするため、これらのマーカーの使用が引き続き進展している。これらの予後マーカーの役割を検証し確立するためのプロスペクティブ試験が進行中である。これらの個別の予後変数の相対的な検出力を調べるための大規模な多変量解析は現在のところ存在しない。 [8]


その他の予後因子は以下のとおりである：



参考文献

  1. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46 (2): 219-34, 1975.[PUBMED Abstract]

  2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48 (1): 198-206, 1981.[PUBMED Abstract]

  3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008.[PUBMED Abstract]

  4. Mandelli F, De Rossi G, Mancini P, et al.: Prognosis in chronic lymphocytic leukemia: a retrospective multicentric study from the GIMEMA group. J Clin Oncol 5 (3): 398-406, 1987.[PUBMED Abstract]

  5. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Ann Intern Med 110 (3): 236-8, 1989.[PUBMED Abstract]

  6. Dighiero G, Hamblin TJ: Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 371 (9617): 1017-29, 2008.[PUBMED Abstract]

  7. Developments in the treatment of lymphoproliferative disorders: rising to the new challenges of CLL therapy. A report of a symposium presented during the 48th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, December 8, 2006, Orlando, Florida. Clin Adv Hematol Oncol 5 (3 Suppl 5): 1-14; quiz 15-6, 2007.[PUBMED Abstract]

  8. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al.: Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 107 (3): 859-61, 2006.[PUBMED Abstract]

  9. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1848-54, 1999.[PUBMED Abstract]

  10. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1840-7, 1999.[PUBMED Abstract]

  11. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001.[PUBMED Abstract]

  12. Byrd JC, Gribben JG, Peterson BL, et al.: Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia: justification for risk-adapted therapy. J Clin Oncol 24 (3): 437-43, 2006.[PUBMED Abstract]

  13. Kharfan-Dabaja MA, Chavez JC, Khorfan KA, et al.: Clinical and therapeutic implications of the mutational status of IgVH in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 113 (5): 897-906, 2008.[PUBMED Abstract]

  14. Crespo M, Bosch F, Villamor N, et al.: ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 348 (18): 1764-75, 2003.[PUBMED Abstract]

  15. Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, et al.: ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 363 (9403): 105-11, 2004.[PUBMED Abstract]

  16. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al.: ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 351 (9): 893-901, 2004.[PUBMED Abstract]

  17. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006.[PUBMED Abstract]

  18. Grever MR, Lucas DM, Dewald GW, et al.: Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the US Intergroup Phase III Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 799-804, 2007.[PUBMED Abstract]

  19. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000.[PUBMED Abstract]

  20. Kröber A, Seiler T, Benner A, et al.: V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 100 (4): 1410-6, 2002.[PUBMED Abstract]

  21. Catovsky D, Fooks J, Richards S: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol 72 (2): 141-9, 1989.[PUBMED Abstract]

  22. Shanafelt TD, Witzig TE, Fink SR, et al.: Prospective evaluation of clonal evolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (28): 4634-41, 2006.[PUBMED Abstract]

  23. Ghia P, Guida G, Stella S, et al.: The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression. Blood 101 (4): 1262-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  24. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Viñolas N, et al.: Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of its prognostic significance. Br J Haematol 62 (3): 567-75, 1986.[PUBMED Abstract]

  25. Di Giovanni S, Valentini G, Carducci P, et al.: Beta-2-microglobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol 81 (4): 181-5, 1989.[PUBMED Abstract]


治療法選択肢の概要

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

慢性リンパ性白血病（CLL）の治療は、感染性、出血性または免疫性の合併症に対する治療による定期的な観察から、ステロイド、アルキル化剤、プリンアナログ、多剤併用化学療法、モノクローナル抗体および移植という選択肢をはじめとする種々の治療法選択肢まで多岐にわたる。 [1] この疾患は、一般に治癒が得られず、高齢者に発生し、さらにしばしば緩徐に進行するため、保存的方法で最もよく治療される。 [2] 無症候の患者には、疾患が進行して症状が現れるまで治療を延期することもある。疾患が進行する速度は患者によって異なり、長期間安定し、時に自然に退縮することもあるため、臨床経過を監視するため頻繁に注意深く観察する必要がある。ランダム化試験のメタアナリシスでは、病期が早期にある慢性リンパ性白血病患者では直ちに治療を開始した方が治療の開始を遅らせるよりも生存の有益性が得られるという結果も、病期の進行した患者ではアントラサイクリンを組み入れた併用レジメンを使用した方がアルキル化剤の単独使用よりも生存の有益性が得られるという結果も示されていない。 [3] [証拠レベル：1iiA]β2-ミクログロブリン、リンパ球の倍加時間および細胞遺伝学的異常をはじめとする様々な臨床的因子は、疾患の進行を予想するのに有用である。 [4]

進行したCLLにおける感染性の合併症は、ひとつには、低γグロブリン血症を来した結果、細菌性またはウイルス性の病原体に対して液性免疫による防御機構が働かないためである。帯状疱疹はこのような患者によくみられるウイルス感染であるが、ニューモシスティス-カリニおよびカンジダ-アルビカンスによる感染症も発症することがある。このような患者が長期生存するには、感染症の早期認識と適切な治療の開始が決め手となる。CLLで低γグロブリン血症の患者を対象として静脈注射用免疫グロブリン（400mg/kgを3週間毎に1年間投与）を投与したランダム化研究では、細菌感染が有意に減少し、研究期間中の初回感染の発症が有意に遅延した。 [5] しかしながら、生存期間に対する効果は認めらない。免疫グロブリンをルーチンに長期間静脈内投与するには費用がかかり、（1年以上の）長期便益は証明されていない。 [6] [7]

患者のごく一部には、このほか二次性の悪性腫瘍および治療誘発性の急性白血病が発症する。 [8] CLLがびまん性大細胞リンパ腫（リヒター症候群）に転化すると予後不良になり、患者の20％は積極的な多剤併用化学療法により5年以上生存するが、生存期間中央値は1年未満である。 [9] （詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

病期に関係なくCLL患者では自己免疫性溶血性貧血および/または血小板減少症が発症することがある。 [10] 初期療法には、アルキル化剤を併用または併用しないコルチコステロイドが含まれる（フルダラビンは溶血性貧血を悪化させることがある）。そのような患者には赤血球または血小板のいずれもうまく輸血することが難しいため、できれば骨髄抑制を来す化学療法を実施する前に、多くの場合自己免疫性の破壊を制御するためにコルチコステロイドの投与が勧められる。これに代わる治療には、高用量の免疫グロブリン、シクロスポリン、脾摘出および脾に対する低線量放射線療法が挙げられる。 [11] 腫瘍崩壊症候群は、巨大病変を有する患者に化学療法を実施した場合にみられるまれな合併症（患者300人中1人にみられる）である。 [12]

形態学的にCLLを示す症例の約1％は、T細胞マーカー（CD4およびCD7）を発現し、そのT細胞受容体遺伝子の再構成がクローン性に認められる。このような患者では皮膚病変が高い頻度でみられ、リンパ球の形態がさらに変わりやすいほか、化学療法に対して最小限の反応しか認められず、生存期間中央値（13カ月）が短くなる。 [13]


参考文献

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  9. Robertson LE, Pugh W, O'Brien S, et al.: Richter's syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol 11 (10): 1985-9, 1993.[PUBMED Abstract]

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  11. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995.[PUBMED Abstract]

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0期の慢性リンパ性白血病

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

0期の慢性リンパ性白血病（CLL）は緩慢な性質のため、治療の適応とされない。 [1] French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemiaが、以前に治療をしていないA期の患者1,535人を、クロラムブシルを投与するか、または即時治療をしないかのいずれかにランダム化したところ、クロラムブシルによる即時治療が生存に有利であることは見い出されなかった。 [2] [証拠レベル：1iiA]クロラムブシルによる治療を即時に実施するか、または後に実施するかを比較した（先に述べたFrench Cooperative Groupによる試験をはじめとする）6試験のメタアナリシスでは、10年での全生存に差はみられなかった。 [3] [証拠レベル：1iiA]ヌクレオシドアナログ（プリンアナログと同義：訳注）またはこの他の新たな戦略による即時治療が、注意深く経過観察することより優れているかどうかはよく分かっていない。


最新の臨床試験

0期の慢性リンパ性白血病患者を現在受け入れているNCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registryの米国内の臨床試験を参照のこと（尚、このサイトは日本語検索に対応してしない。日本語でのタイトル検索は、こちらから）。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の規準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCI ウェブサイトからも入手することができる。


参考文献

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  2. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998.[PUBMED Abstract]

  3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.[PUBMED Abstract]


I期、II期、III期、およびIV期の慢性リンパ性白血病

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

治療法の選択肢：

未治療の患者を対象とした大規模なプロスペクティブ・ランダム化試験において、ほぼ全てが奏効率、イベントフリー生存、および無増悪生存における統計的に有意な改善を示しているが、いずれの試験でも全生存（OS）における統計的に有意な改善が得られた患者は認められていない。 [1] 微小残存病変の除去を最大化させるように奏効率が改善されても、それはランダム化研究に基づいた生存の有益性が証明されるということにはならない。 [1] レジメンの強度が大きくなると、生存の有益性は証明されずに毒性作用のリスクがかなり増加する；それらの使用は証明されていない。 [2]

注：これらの選択肢は、最も毒性の低いものから高いものへと毒性作用のレベル順に挙げる。


  1. 無症状かまたは症状があってもわずかにみられるにとどまる患者では経過観察を行う。 [3] 慢性リンパ性白血病で、無症候性または症状が最小限の患者に対する治療は、臨床試験の設定から外れた経過観察である。現在までのところ、患者に症状が現れ、成長因子によるサポートにもかかわらず重度の血球減少を起こすまで治療を延期することによる有害性を示唆するデータは存在しない。疾患が進行する速度は患者によって異なり、長期間安定し、時に自然に退縮することもあるため、臨床経過を監視するため頻繁に注意深く観察する必要がある。
  2. 抗CD20モノクローナル抗体のリツキシマブ。 [4] [5] [6] [7] 単独で用いる場合、その他の緩慢性リンパ腫に対して見られる反応と同等の反応を得るには、より高用量のリツキシマブ、または治療の頻度増加または継続期間延長が必要である。
  3. コルチコステロイドを併用する、または併用しない経口アルキル化剤。 [8] French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemiaが、以前に治療をしていないA期の患者1,535人を、クロラムブシルを投与するか、または即時治療をしないかのいずれかにランダム化したところ、クロラムブシルが生存に有利であることは見い出されなかった。 [9] [証拠レベル：1iiA]クロラムブシルによる治療を即時に実施するか、または後に実施するかを比較した（先に述べたFrench Cooperative Groupによる試験をはじめとする）6試験のメタアナリシスでは、10年での全生存（OS）に差はみられなかった。 [3] [証拠レベル：1iiA]
  4. フルダラビン、2-クロロデオキシアデノシンまたはCLB-9011試験にみられるようなペントスタチン。 [10] [11] [12] [13] [14] [15]

    以前に治療を受けていない患者を対象として、プリンアナログとクロラムブシル；シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾン；またはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（CHOP）とを比較した数件のランダム化試験が実施されている。 [16] [17] [18] [19] これらの試験のいずれもが、プリンアナログに対して高いまたは同等の奏効率を示し、かつ大半が無増悪生存に改善を示したが、全生存（OS）に優越性を示した試験はなかった。 [16] [17] [18] [19] [20] [証拠レベル：1iiDiii]試験のいずれもが、プリンアナログによる高い毒性、なかでも特に顆粒球減少性の感染、ヘルペス感染、自己免疫性の溶血性貧血、および持続性の血小板減少を示した。 [21] 感染リスクの増加はプリンアナログによる治療後、数カ月または数年続くことがある。 [20] [22] 経験的証拠が十分でないが、一部の研究者はニューモシスティス感染を予防するため、治療中およびその後6〜12カ月間のトリメトプリム-スルファによる感染予防を奨励している。同様に、他の研究者にはヘルペスウイルスの予防法（例、アシクロビル）を採用する者もいる。 [22] プリンアナログは、アルキル化剤およびアントラサイクリンなどの多剤併用化学療法に比べて毛髪消失または吐き気を減少させる。 [19]

  5. 多剤併用化学療法。

    未治療の患者を対象とした大規模なプロスペクティブ・ランダム化試験（例えば、GCLLSG-CLL4、ECOG-2997およびLRF-CLL4）において、ほぼ全てが奏効率、イベントフリー生存、および無増悪生存における統計的に有意な改善を示しているが、いずれの試験でも全生存（OS）における統計的に有意な改善が得られた患者は認められていない。 [23] [24] [25] 微小残存病変の除去を最大化させるように奏効率が改善されても、それはランダム化研究に基づいた生存の有益性が証明されるということにはならない。レジメンの強度が大きくなると、生存の有益性は証明されずに毒性作用のリスクがかなり増加する；それらの使用は証明されていない。 [2]



    リツキシマブが利用可能になる以前の多剤併用化学療法とクロラムブシル単独とを比較した10試験のメタアナリシスでは、5年時の全生存率（OS）に差はみられなかった。 [3] [証拠レベル：1iiA]

  6. 病巣とその周辺部への放射線療法。比較的低線量の放射線療法によって、数カ月または数年間良好な反応が得られる。1ヵ所の結節領域または脾臓への放射線療法によって、時に遠達効果が得られる（すなわち、未治療部位のリンパ節腫瘍の退縮）。
  7. CD52に対するモノクローナル抗体であるアレムツズマブ（キャンパス-1H）は、第一選択の治療法としておよび以前の化学療法の再燃後に使用されている。 [34] [35] [36] [37] 以前に治療を受けていない患者297人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験において、アレムツズマブ週3回投与とクロラムブシル月1回投与が比較された；追跡中央値24カ月後の無増悪生存はアレムツズマブを支持した（ハザード比[HR]=0.58；95％信頼区間[CI]、0.43–0.77；P=0.0001）。 [34] [証拠レベル：1iiDii]しかしながら、この試験は生存の2番目のエンドポイントにおける差を示さなかった。また、今日クロラムブシルは通常は最初に選択されていないこと、およびしばしばフルダラビンを用いる他の標準の薬物または薬物併用の方がはるかに良好な無増悪生存を有することから、比較群としてのクロラムブシルの選択はには問題がある。この薬物は化学療法抵抗性疾患の状況において活性を示す（以前に治療を受けた患者91人で50％を超える奏効率）。 [38] 急性のアレルギー反応を避けるために静脈内経路よりも皮下からの送達経路が好まれる。重い持続性の免疫抑制がみられ、サイトメガロウイルスの再活性化に対する監視とニューモシスティスおよびヘルペスウイルス感染に対する予防が必要となる。
  8. 骨髄移植および末梢血幹細胞移植が臨床評価段階にある。 [39] [40] [41] [42] [43] [44] 不良な予後因子を有する60歳未満の患者は、慢性リンパ性白血病により死亡する可能性が非常に高い。これらの患者は、自家末梢血幹細胞支持を併用する大量化学療法および免疫療法を用いる臨床試験の候補である。 [45] 骨髄除去的および骨髄非除去的同種末梢血幹細胞移植もまた臨床評価段階にある。 [39] [40] [41] [42] [43] [44] [46] [47] [48] [49] [50] [51] 自家幹細胞移植により完全寛解を達成する患者のほとんどが最終的に再燃するが、同種幹細胞支持に対する生存プラトーは付加的な移植片対白血病効果を示唆している。

最新の臨床試験

I期の慢性リンパ性白血病、II期の慢性リンパ性白血病、III期の慢性リンパ性白血病およびIV期の慢性リンパ性白血病患者を現在受け入れているNCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registryの米国内の臨床試験を参照のこと（尚、このサイトは日本語検索に対応してしない。日本語でのタイトル検索は、こちらから）。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の規準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCI ウェブサイトからも入手することができる。


参考文献

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  45. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, et al.: Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 105 (1): 397-404, 2005.[PUBMED Abstract]

  46. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (16): 3819-29, 2005.[PUBMED Abstract]

  47. Toze CL, Galal A, Barnett MJ, et al.: Myeloablative allografting for chronic lymphocytic leukemia: evidence for a potent graft-versus-leukemia effect associated with graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 36 (9): 825-30, 2005.[PUBMED Abstract]

  48. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, et al.: Graft-versus-leukaemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 137 (4): 355-63, 2007.[PUBMED Abstract]

  49. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al.: Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 26 (30): 4912-20, 2008.[PUBMED Abstract]

  50. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, et al.: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: a retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol 26 (31): 5094-100, 2008.[PUBMED Abstract]

  51. Malhotra P, Hogan WJ, Litzow MR, et al.: Long-term outcome of allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: analysis after a minimum follow-up of 5 years. Leuk Lymphoma 49 (9): 1724-30, 2008.[PUBMED Abstract]


難治性慢性リンパ性白血病

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

臨床試験に組み入れるのが適当であるため、可能であれば登録を検討すべきである。 [1] 小規模の研究において、レナリドマイド [2] およびフラボピリドール [3] に対して40％を超える奏効率が報告されている。[証拠レベル：3iiiDiv]骨髄移植および末梢血幹細胞移植が臨床評価段階にある。 [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]


最新の臨床試験

Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia患者を現在受け入れているNCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registryの米国内の臨床試験を参照のこと（尚、このサイトは日本語検索に対応してしない。日本語でのタイトル検索は、こちらから）。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の規準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCI ウェブサイトからも入手することができる。


参考文献

  1. Byrd JC, Rai KR, Sausville EA, et al.: Old and new therapies in chronic lymphocytic leukemia: now is the time for a reassessment of therapeutic goals. Semin Oncol 25 (1): 65-74, 1998.[PUBMED Abstract]

  2. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al.: Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol 24 (34): 5343-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  3. Byrd JC, Lin TS, Dalton JT, et al.: Flavopiridol administered using a pharmacologically derived schedule is associated with marked clinical efficacy in refractory, genetically high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 109 (2): 399-404, 2007.[PUBMED Abstract]

  4. Dreger P, Brand R, Milligan D, et al.: Reduced-intensity conditioning lowers treatment-related mortality of allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a population-matched analysis. Leukemia 19 (6): 1029-33, 2005.[PUBMED Abstract]

  5. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al.: Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 21 (14): 2747-53, 2003.[PUBMED Abstract]

  6. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004.[PUBMED Abstract]

  7. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  8. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002.[PUBMED Abstract]

  9. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.[PUBMED Abstract]

  10. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005.[PUBMED Abstract]


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本要約の変更点（05/22/2009）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

慢性リンパ性白血病に関する一般情報

新たな症例数と死亡数の推定値に関する統計を2009年度分に更新した（引用、American Cancer Society）。