成人急性リンパ芽球性白血病の治療（PDQ®）: 治療

最終更新日 : 2009-09-10

※ 2007年9月よりPDQ®は毎週更新されていますが、がん情報サイトのPDQ®日本語版は月1回の更新です。

本PDQ要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人急性リンパ芽球性白血病の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。

本要約には以下に関する情報が掲載されている：

予後因子。

細胞分類。

病期分類。

がんの病期ごとの治療法選択肢。

本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価中」のいずれかで記載される。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。

本要約は、専門用語をあまり使用せずに書かれた患者向けおよびスペイン語版でも利用できる。

一般情報

注意：2009年米国において推定される、急性リンパ芽球性白血病（ALL；急性リンパ性白血病とも呼ばれる）の新規症例数および死亡数： [1]

新たな症例数：5,760。

死亡数：1,400。

急性リンパ芽球性白血病の成人患者の60％から80％が、適切な導入療法により完全寛解状態を得られると期待できる。約35％から40％の急性リンパ芽球性白血病の成人患者は、積極的な導入併用化学療法と、導入療法期間中の効果的な支持療法（感染、高尿酸血症、出血に対する適切な早期治療）を行うことで、2年間の生存が期待できる。強力な多剤併用療法を用いたCancer and Leukemia Group B 研究（CLB-8811）を含むいくつかの研究では、選択された患者で3年生存率が50％という結果もあるが、これについては他の研究者による確認が必要である。 [2] [3] [4] [5]

小児急性リンパ芽球性白血病でみられるように、成人急性リンパ芽球性白血病患者も、病気の進行とともに中枢神経（CNS）への浸潤の恐れがある。これは特に組織学的にL3に分類される患者に当てはまる。 [6] この合併症が治療と予後に影響を与える。骨髄穿刺液および/あるいは生検材料の検査を、一般染色標本と特殊染色標本の解釈ができる経験豊富な腫瘍学専門医、血液学専門医、血液病理医、一般病理医が行うべきである。急性骨髄性白血病（AML）、有毛細胞白血病、悪性リンパ腫との診断上の混乱も珍しくない。ALLとAMLでは、予後と治療法に差があるので、正確な診断が極めて重要である。ALLとともにM0およびM7 AMLを含め、ミエロペルオキシダーゼ陰性の白血病があるので、診断には免疫表現型分析が必須である。

適切な初期治療は通常、ビンクリスチン、プレドニゾン、アントラサイクリンの多剤併用、あるいはそれらにアスパラギナーゼを加えた多剤併用レジメンから成るが、それにより最高80％の完全寛解率が得られる。完全寛解した患者の寛解期間中央値は15カ月である。臨床試験に参加することは、患者の適切な治療を確保するためにも、また、高い反応性を有する一方で通常は死に至るこの疾患の治療から最大限の情報を収集する意味でも望ましい。寛解後に再燃した患者は、たとえ2回目の完全寛解が得られたとしても、1年以内に死亡すると予想される。適当なドナーが見つかり、患者の年齢が55歳未満の場合、この疾病管理の一環として骨髄移植を考慮してもよい。 [7] 年間移植回数が5回以下の移植センターの成績は、通常大規模の移植センターより劣る。 [8] 同種骨髄移植を考える場合、ドナーになり得る人からの血液製剤を用いた輸血はできるだけ避けるべきである。 [5] [9] [10] [11] [12] [13] [14]

形態学分類L3の患者が特定の治療アルゴリズムに則した治療を受けた時、Cancer and Leukemia Group B study（CLB-9251）で証明されているとおり、治療成績の向上が得られている。 [15] [16] 小児急性リンパ芽球性白血病および小児急性骨髄性白血病において、年齢は重要な因子となるが、成人急性リンパ芽球性白血病においてもまた、年齢は重要な予後因子である。ある研究では、25歳未満の患者の予後が総合的に良好で、また他の研究では35歳未満の患者の予後が良いことが分かった。これらの知見は、一部は予後の悪いサブグループとされる高齢のALL患者に多くみられるフィラデルフィア染色体（Ph1）の発生に関係しうる。 [2] [3] β2-ミクログロブリンの上昇が成人における不良な予後と関係していることは、低い奏効率、CNSへの浸潤の増加、著しく低い生存率が証明している。 [17] Ph1陽性のALL患者は、化学療法でほとんど治癒しない。Ph1を特徴づけるbcr-abl融合遺伝子の分子的証拠を有する多くの患者は、異常染色体を示す細胞遺伝学的証拠をもたない。多くの患者は慢性骨髄性白血病で見つかる融合蛋白とは異なる融合蛋白を有することから（p190 対 p210）、bcr-abl融合遺伝子は、パルスフィールドゲル電気泳動法あるいは逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によってのみ検出可能であろう。可能な時は常に、ALL患者とりわけB細胞系列の疾患を有する患者を対象にこれらの検査を行うべきである。不良な予後を伴う他の2つの染色体異常には、t（4;11）およびt（9;22）があり、t（4;11）はMLL遺伝子の再構成を特徴とし、細胞遺伝学的には正常であるにも関わらず再構成されるようである。t（9;22）とt（4;11）に加え、7番染色体の欠失あるいは8トリソミーの患者は、正常な核型をもつ患者に比べて5年生存確率が低いことが報告されている。 [18] ALLのL3は、c-mycプロトオンコジーンの免疫グロブリン遺伝子座：t（2;8）、t（8;12）、およびt（8;22）への転座を伴う多様な転座と関係している。

寛解期のALL患者30人を少なくとも10年間にわたり長期追跡した結果では、10症例に二次性悪性腫瘍が認められている。40歳未満の女性で、ALLまたは急性骨髄性白血病の生存者31人のうち、26人に治療完了後、正常月経が再開した。生存者の存命子孫36人の中で、先天性障害が2件発生した。 [19]

参考文献

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細胞分類

形態学的特徴、細胞化学、免疫細胞表面、生化学マーカー、細胞遺伝学的特性を含め白血病の細胞特性は重要である。成人では、FABのL1（より成熟した外形のリンパ芽球）は、患者の50％未満で、L2の組織型（より幼若で多形性）が大勢を占める。 [1] 異数性と転座を含む染色体異常が報告されており、予後と相関している。 [2] 特に、フィラデルフィア染色体（Ph1）陽性t（9;22）の急性リンパ芽球性白血病（ALL）患者は予後が悪く、成人症例の30％を上回る。Ph1の破断点から生じたbcr-abl融合遺伝子は、時にパルスフィールドゲル電気泳動法あるいは逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によってのみ検出することができる。典型的なPh1陽性を示さず、bcr-ablの再構成がある白血病は、Ph1陽性のそれと同様に予後が悪い。

ALL細胞は、ヘテロ抗血清およびモノクロナール抗体を用いて、幼若なB細胞系列（頻度約80％）、T細胞（頻度約10％-15％）、B細胞（細胞表面免疫グロブリン陽性）（頻度約5％未満）、CALLA+（commonALL抗原陽性）（頻度約50％）に分類される。 [1] [3] [4] [5]

B細胞（通常FAB分類のL3の形態学的特徴を有する）を除く全タイプのALLの約95％は、ターミナル・デオキシヌクレオチジル・トランスフェラーゼ（TdT）の上昇を認める。この上昇は、診断の際に極めて有用である；酵素の濃度が上昇しなければ、ALLではないと考えられる。ただし、急性骨髄性白血病（AML）の20％でもTdTを認める；故に、系列マーカーとしての有用性には限界がある。B細胞白血病はそれぞれ異なるアルゴリズムで治療されるので、これらの症例をプロスペクティブに、そのL3形態学的特徴、TdTの欠如、細胞表面免疫グロブリンの発現などにより明確に同定することが重要である。これらの患者は一般的に、3つの染色体転座：t（8;14）、t（2;8）、t（8;22）のいずれか1つの転座を有する。

参考文献

Brearley RL, Johnson SA, Lister TA: Acute lymphoblastic leukaemia in adults: clinicopathological correlations with the French-American-British (FAB) co-operative group classification. Eur J Cancer 15 (6): 909-14, 1979.[PUBMED Abstract]

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Sobol RE, Royston I, LeBien TW, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia phenotypes defined by monoclonal antibodies. Blood 65 (3): 730-5, 1985.[PUBMED Abstract]

Foon KA, Billing RJ, Terasaki PI, et al.: Immunologic classification of acute lymphoblastic leukemia. Implications for normal lymphoid differentiation. Blood 56 (6): 1120-6, 1980.[PUBMED Abstract]

病期情報

この疾患に関しては明確な病期分類体系が無い。

未治療

何も治療を受けていない患者に対する初めての診断に関して、未治療の成人急性白血病（ALL）は、異常な白血球の数と形態異常、異常なヘマトクリット/ヘモグロビン値と血小板数、5％を超える芽球を含む骨髄異常、およびこの疾患の徴候と症状により定義される。

寛解期

ALLの寛解導入治療を受けた患者に関して、骨髄が芽球5％以下の正常細胞数で、この疾病の徴候と症状が無く、中枢神経系白血病および他の髄外浸潤の徴候と症状も無く、下記の全ての臨床検査値：白血球数と形態分類、ヘマトクリット/ヘモグロビンレベル、血小板数が正常範囲にあれば、その患者は寛解期にある。

治療法選択肢の概要

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

急性リンパ芽球性白血病（ALL）の治療の成功は、骨髄と全身性疾患の管理、および聖域とされる部位とりわけ中枢神経系（CNS）の治療（または予防）にかかっている。 [1] [2] この戦略の要には、全身的に施される併用化学療法とCNS予防療法の組み合わせが含まれる。CNS予防は化学療法（髄腔内および/または高用量の全身投与）により成しうるが、症例によっては頭蓋放射線療法も行う。

治療は3つの段階に分類される：寛解導入、CNS症の予防、寛解持続もしくは維持である。ALLの治療の平均期間は多様で1.5年から3年であるが、その間白血病の細胞集団を根絶する努力が行われる。比較的若いALL患者は、選ばれた小児ALLの臨床試験に参加できる場合もある。

急性白血病を示す一部の患者は、形態学的にフィラデルフィア染色体（Ph1）と鑑別できない細胞遺伝学的異常があるのではと長年認識されてきた。 [3] Ph1は急性骨髄性白血病患者のわずか1％から2％にしか生じないが、ALLでは20％の成人患者に起こり、小児ALLではその割合が小さい。 [4] Ph1陽性の成人ALL患者の過半数と小児患者の大半においては、Ph1陽性の慢性骨髄性白血病（CML）のそれとは異なる分子異常を呈する。

Ph1陽性ALLの多くの小児と一部の成人は、強力なALL治療臨床試験後に完全寛解を得るにもかかわらず、Ph1陽性のALLは他のほとんどのタイプのALLに比べ予後が悪い。メシル酸イマチニブは経口投与が可能なBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬であり、この疾患において単独薬で臨床活性を有することが示されている。 [5] [6] [証拠レベル：3iiiDiv]1件の研究では、Ph1陽性ALLの患者10人とCMLリンパ性急性転化を起こした患者10人が、300mg～1000mg/日の用量のイマチニブで治療された。 [5] これらの20人の患者のうち、4人で血液学的完全寛解、10人で骨髄反応が得られた。反応は短期間であり、これらの患者のほとんどで治療開始後、中央値にして58日で再燃を来した。別の研究では、Ph1陽性ALLの患者48人が、400mg～800mg/日のイマチニブで治療された。 [6] 全奏効率は60％であり、患者48人中9人（19％）が完全寛解を達成した。ここでも反応は短期間であり、奏効期間中央値は2.2カ月であった。この疾患に対してイマチニブを併用するまたは併用しない化学療法を比較したランダム化臨床試験は、単独療法試験で観察された反応のために実施されていないが、イマチニブは一般的にPh1陽性ALL患者の治療に組み込まれる。適当なドナーが見込める場合、一般的なALL化学療法の臨床試験によると寛解期間は一般的に短いため、同種骨髄移植を考慮すべきである。Ph1を特徴づけるbcr-abl融合遺伝子の分子的証拠を有する多くの患者は、異常染色体を示す細胞遺伝学的証拠をもたない。多くの患者がもつ融合蛋白は、CMLで見つかる融合蛋白とは異なるので（p190 対 p210）、bcr-abl融合遺伝子は、パルスフィールドゲル電気泳動法あるいは逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によってのみ検出可能なのであろう。可能な時は常に、ALL患者とりわけB細胞系列の疾患を有する患者を対象にこれらの検査を行うべきである。不良な予後を伴う他の2つの染色体異常には、t（4;11）およびt（9;22）があり、t（4;11）はMLL遺伝子の再構成を特徴とし、細胞遺伝学的には正常であるにも関わらず再構成されるようである。t（9;22）とt（4;11）に加え、7番染色体の欠失あるいは8トリソミーの患者は、正常な核型をもつ患者に比べて5年生存確率が低いことが報告されている。多変量解析では、核型は無病生存率における最も重要な予測因子であった。 [7] [証拠レベル：3iiDii]ALLのL3は、c-mycプロトオンコジーンの免疫グロブリン遺伝子（t（2;8）、t（8;12）、およびt（8;22））への転座を伴う多様な転座と関係している。bcr-abl陽性ALLおよびt（4;11）ALLと異なり、L3白血病は、リンパ腫に用いるような積極的で速いサイクルの化学療法レジメンにより治癒可能であることを示す,例えばCancer and Leukemia Group B study（CLB-9251）で見つかったような証拠がいくつかある。 [6] [7] [8]

参考文献

Clarkson BD, Gee T, Arlin ZA, et al.: Current status of treatment of acute leukemia in adults: an overview of the Memorial experience and review of literature. Crit Rev Oncol Hematol 4 (3): 221-48, 1986.[PUBMED Abstract]

Hoelzer D, Gale RP: Acute lymphoblastic leukemia in adults: recent progress, future directions. Semin Hematol 24 (1): 27-39, 1987.[PUBMED Abstract]

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Secker-Walker LM, Cooke HM, Browett PJ, et al.: Variable Philadelphia breakpoints and potential lineage restriction of bcr rearrangement in acute lymphoblastic leukemia. Blood 72 (2): 784-91, 1988.[PUBMED Abstract]

Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001.[PUBMED Abstract]

Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al.: A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 100 (6): 1965-71, 2002.[PUBMED Abstract]

Wetzler M, Dodge RK, Mrózek K, et al.: Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience. Blood 93 (11): 3983-93, 1999.[PUBMED Abstract]

Fenaux P, Lai JL, Miaux O, et al.: Burkitt cell acute leukaemia (L3 ALL) in adults: a report of 18 cases. Br J Haematol 71 (3): 371-6, 1989.[PUBMED Abstract]

Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood 80 (10): 2471-8, 1992.[PUBMED Abstract]

Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20): 4014-22, 2001.[PUBMED Abstract]

未治療の成人急性リンパ芽球性白血病

寛解導入療法の標準治療の選択肢：

成人急性リンパ芽球性白血病（ALL）の患者に対して最も普及している導入レジメンは、プレドニゾン、ビンクリスチン、およびアントラサイクリンを含む。Cancer and Leukemia Group B study（CLB-8811）を含むいくつかのレジメンでは、アスパラギナーゼあるいはシクロホスファミドなど他の薬物が加わる。現在の多剤併用導入レジメンの完全奏効率の幅は60％から90％である。 [1] [2] [3]

メシル酸イマチニブはしばしば、Ph1陽性ALL患者に対する治療計画に組み込まれる。数研の研究で、イマチニブの追加により、過去の対照群よりも高い完全奏効率、イベントフリー生存率、および全生存率がもたらされることが示唆されている。これらの研究の全てに一般的な毒性は、吐き気およびイマチニブの中断および/または投与量減量を必要とする肝酵素の異常であった。（吐き気の詳しい情報については、吐き気と嘔吐に関するPDQ要約を参照のこと。）イマチニブの治療レジメンへの追加は、その後の同種移植に悪影響を及ぼさないようである。現在のところ、イマチニブに用いるべき用量またはスケジュールに関して、これらの研究で結論は導き出されていない。 [4] [5] [6]

成人ALLの2つの追加のサブタイプは、特別な配慮を必要とする。B細胞ALL[細胞表面免疫グロブリンと細胞遺伝学的異常（例えば、t（8;14）、t（2;8）、およびt（8;22））を呈する]は通常、典型的なALLレジメンで治癒しない。侵攻性非ホジキンリンパ腫で使用するのと同様の積極的短期高度集中レジメン（例えば、CLB-9251）は、高い奏効率、および高い治癒率（75％完全寛解；40％無治療失敗生存率）を示した。 [7] [8] リンパ芽球性リンパ腫を含め、T細胞ALLも同様に、シクロホスファミドを含むレジメンで治療した時、高い治癒率を示した。 [3] これらの患者は可能であればいつでも、このようなサブセットを対象とする治療成績向上を目的にデザインされた臨床試験に参加すべきである。（詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約のB細胞（バーキット）リンパ腫およびT細胞（リンパ芽球性）リンパ腫のセクションを参照のこと。）

白血病およびその化学療法による治療の両方が原因となって骨髄抑制が予想されるため、寛解導入治療期間中、患者のモニターを厳密に行わなくてはならない。治療を行う施設では、血液学的サポート体制および感染症の併発に対する治療体制が整っていなくてはならない。

寛解導入治療期間中の支持療法として、赤血球および血小板の輸血を適宜行うべきである。 [9] [10] 血小板が20,000/mm³よりむしろ10,000/ mm³のレベルで、予防的に血小板輸血を受けた患者で同様の結果が得られることがランダム化試験で示されている。 [11] 血小板同種免疫の発生は、下記のランダムに割り付けられたグループ間で同等であった；ランダムドナーから採取したプール濃縮血小板輸血を受けたグループ、ランダムドナーから採取した濾過済みプール濃縮血小板輸血を受けたグループ、ランダムドナーから採取した紫外線B-照射処理済みプール濃縮血小板輸血を受けたグループ、あるいは、シングルランダムドナーからアフェレーシスによって得た濾過済み血小板輸血を受けたグループ。 [12] 好中球減少が重度の発熱患者には、広域スペクトラム抗生物質による経験的な治療が必須である。 [13] [14] 身体衛生の行き届いた指導、歯科治療、そして感染症の初期の徴候を認識することは、どの患者にとっても重要である。濾過された空気、無菌食、腸内細菌叢の殺菌を含め、入念な隔離設備は、常に必要とされるわけではないが、移植患者には有益であろう。 [15] [16] 骨髄除去を迅速に行いその結果骨髄再生が早まれば、罹病率および死亡率が減少する。白血球輸血は、抗生物質に反応しない重度の感染症を起こしている骨髄形成不全の患者に、奏効することもある。 [17] さらなる研究が必要とされるものの、長引きそうな重度の顆粒球減少（100/mm³未満の状態が2週間）が予想される患者には、予防的な抗生物質の経口投与が適切である。 [18] このような患者に関しては、耐性微生物の存在あるいは獲得を検出するために、培養菌の経時的監視が有用である。Cancer and Leukemia Group B study（CLB-9111）で示唆されているとおり、寛解導入療法中の骨髄系成長因子の使用により、血液再構築の時間は短縮するとみられる。 [19] [20]

現在臨床評価が行われている寛解導入療法の治療の選択肢：

現在いくつかの臨床試験が進行中であり、患者にはこれらの試験も検討されるべきである。

中枢神経系（CNS）発症予防のための標準治療法の選択肢：

中枢神経系発症予防の早期設定は、聖域とされる部位の疾患をうまく管理するためにはきわめて重要である。

頭蓋放射線療法に加えて髄腔内（IT）メトトレキサート。
高用量全身メトトレキサートと頭蓋放射線療法を行なわない髄腔内メトトレキサート。
髄腔内化学療法単独。

寛解期の成人急性リンパ芽球性白血病

現在の成人急性リンパ芽球性白血病（ALL）の寛解後療法には、短期間の比較的強力な化学療法の後に実施する低用量の長期療法（維持療法）、同種幹細胞救助を伴う高用量骨髄破壊的化学療法もしくは放射線化学療法（同種骨髄移植）、および自家幹細胞救助を伴う高用量療法（自家骨髄移植）が含まれる。成人ALLに対する寛解後積極的化学療法のCancer and Leukemia Group B study（CLB-8811）を含む数件の臨床試験では現在、およそ40％の長期無病生存率が確認されている。 [1] [2] [3] [4] [5] 中でも最近の2件の研究では、無病生存率が寛解後療法を受けた患者の50％から70％を示し、特にT細胞系列ALLの患者に良好な予後がみられた。これらの研究では無病生存率において、さほど強力でない以前の化学療法の手法に比べ著しい改善がみられている。しかし対照的に、フィラデルフィア染色体（Ph1）陽性ALL、L3表現型のB細胞系列ALL（細胞表面免疫グロブリン陽性）、およびt（4;11）で特徴づけられるB細胞系列ALLでは治癒率は低かった。新しい用量強化スケジュールの管理は難しく、起こりうる合併症に対処できる設備の整った施設で、これらのレジメンの使用経験がある医師によって行なわれるべきである。継続および維持化学療法が省かれている研究では、治療期間の延長のある研究に比べ劣った治療成績しか出ていない。 [6] [7] イマチニブは、Ph1陽性ALL患者における維持療法レジメンに組み込まれている。 [8] [9] [10]

同種骨髄移植では白血病の再燃率が最も低いという結果が報告されており、これは一卵性双生児からの骨髄移植（同系骨髄移植）と比較しても低い。この知見より、移植片対宿主病（GVHD）と同様の、免疫学的移植片対白血病効果の概念が導き出される。寛解後療法の第一選択として同種骨髄移植が行なわれる患者の無病生存率の改善は、GVHD、肝静脈閉塞疾患および間質性肺炎による罹病率と死亡の増加により、一部相殺される。 [11]

1987年から1994年の間に発表されたレトロスペクティブ研究およびプロスペクティブ研究のシリーズの結果から、寛解後療法としての同種骨髄移植または自家骨髄移植は、おそらく高リスクまたはPh1陽性ALL患者に対して実施する場合を除いて集中的化学療法を上回る生存の優位性は提供されないことが示唆されている。 [12] [13] [14] [15] 同種骨髄移植を寛解後療法の第一選択として用いることは、HLAが一致した同胞ドナーが必要であることと、40代、50代の患者で同種骨髄移植の死亡率が増加していることから、限界がある。これらの研究におけるHLA適合同胞ドナーを用いた同種骨髄移植の死亡率は20％～40％であった。

こうした初期の研究結果に基づいて、International ALL Trial（ECOG-2993）が、ALLに対する寛解後療法としての移植の役割をさらに明確に調査する目的で着手され、1993年～2006年まで患者が登録された。 [16] Ph1陰性ALLを認める15～59歳の患者は、以前に発表されたレジメンに類似した同一の多剤併用寛解導入療法を受けた。 [1] [2] [3] 寛解期の患者は次にHLA型判定の適格となった；完全に適合した同胞ドナーを有する患者は地固め療法として同種骨髄移植を受けた。ドナーがいない患者は自家骨髄移植または維持化学療法のいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。測定する主要アウトカムを全生存（OS）とし、イベントフリー生存、再燃率、無再燃死亡率を副次エンドポイントとした。計1,929人の患者が登録され、年齢、白血球数、および寛解までの期間に応じて層別化された。高リスク患者は、診察時の白血球数が多い患者または35歳を超える患者と定義された。この研究の95％の患者は寛解導入療法後に寛解を達成した。これらの患者のうち、443人はHLA一致同胞を有することが明らかとなり、その310人が同種骨髄移植を受けた。移植に適格であるもののドナーがいない寛解期の患者456人について、227人が化学療法単独を受けた一方、229人が自家骨髄移植を受けた。ドナーと非ドナーの分析では、HLA一致同胞を有する標準リスクALL患者の5年OSは53％であったのに比べ、ドナーがいない患者では45％であった（P=0.01）。サブグループ解析では標準リスクALLの患者について、ドナーを有する患者の優位性は有意のままであった（OS=62％ vs 52％；P=0.02）。高リスク疾患の患者（年齢が35歳を超えるまたは白血球数が多い）について、OSの差は41％ vs 35％（ドナー vs 非ドナー）であったが、有意ではなかった（P=0.2）。再燃率はHLA適合ドナーを有する標準リスクと高リスク患者の両者で有意に低かった（P < 0.00005）。同種骨髄移植とは対照的に、自家骨髄移植は寛解後療法としての維持化学療法よりも有効性が低かった（5年OS=化学療法の46％ vs 自家骨髄移植の37％；P=0.03）。この試験の結果は、成人Ph1陰性ALLに対する移植片対白血病効果の存在を確認し、第一寛解期にある標準リスクの成人ALLに対する長期生存の可能性を最大にする地固め療法として同胞ドナーによる同種骨髄移植の使用を支持するようである。 [16] [証拠レベル：2A]この結果はまた、同胞ドナーがいない場合、維持化学療法が寛解後療法として自家骨髄移植よりも好ましいことを示唆している。 [16] [証拠レベル：2A]

同種骨髄移植を寛解後療法の第一選択として用いることは、HLAが一致した同胞ドナーが必要であることと、40代、50代の患者で同種骨髄移植の死亡率が増加していることから、限界がある。HLA一致同胞ドナーを用いた同種骨髄移植の死亡率は20％から40％で研究により幅がある。同種骨髄移植のための非血縁者HLA一致ドナーの利用は現在評価中であるが、現在の治療関連罹病率と死亡率が高いことから、2回目の寛解以降の患者にのみ使用される。全身放射線療法の総線量は急性および慢性GVHDの発生率に関連があり、無白血病生存の独立予測因子である。 [17] [証拠レベル：3iiB]

進行性非ホジキンリンパ腫に使われるのと同様の、シクロホスファミドを基礎とした積極的なレジメンはB細胞ALL（形態学上L3で表面免疫グロブリン陽性）患者の無病状態の延長という治療成績の改善を示した。 [18] ヘルツァーとその同僚らによるドイツの3つの連続した共同グループ研究のレトロスペクティブ再調査では、標準的小児科治療を使用し、2年半続いた1981年の研究における生存者ゼロから、リンパ腫に使用されるような迅速交替化学療法を使用し、6カ月以内に完了する2つの連続した研究における生存率50％へと、生存率の明らかな改善がみられた。積極的な中枢神経系発症予防は、治療の重要な要素でありつづけている。この報告は、他の共同研究設定による確証を必要としてはいるが、L3分類のALLの患者にとって勇気づけられるものである。表面免疫グロブリンをもつが形態学上L1もしくはL2の患者はこのレジメンの恩恵を受けない。同様に、形態学上そして免疫表現形上L3であるがまれな細胞遺伝学上の特徴をもつ患者もこの方法では治癒されない。白血球数が50,000/μl未満における無白血病生存率の改善が一変量解析で予測されている。ALLの患者に対する最適な寛解後療法はまだ不明であるため、臨床試験への参加を考慮すべきである。（詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約のB細胞（バーキット）リンパ腫のセクションを参照のこと。）

中枢神経系（CNS）発症予防のための標準治療法の選択肢：

中枢神経系発症予防の早期設定は、聖域とされる部位の疾患をうまく管理するためにはきわめて重要である。一部の論文の著者は、中枢神経系発症予防が必ずしも必要ではない、中枢神経系再燃の危険性の低いサブグループが存在するということを示唆している。しかしながら、この概念はまだプロスペクティブに検証されていない。 [19]

頭蓋放射線療法に加えて髄腔内（IT）メトトレキサート。
高用量全身メトトレキサートと頭蓋放射線療法を行なわない髄腔内メトトレキサート。
髄腔内化学療法単独。

再発成人急性リンパ芽球性白血病

化学療法と維持療法の後に再燃が見られた急性リンパ芽球性白血病（ALL）の患者は、さらなる単独化学療法では治癒しないと思われる。これらの患者では、再導入療法に続く同種骨髄移植を考慮すべきである。HLA一致のドナーが得られない患者は、自家骨髄移植、免疫修飾、および新しい化学療法薬もしくは生物学的治療薬を研究している臨床試験への登録の有力な候補となる。 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 中枢神経系内外での症状のある再発患者には、症状緩和目的の低線量放射線療法の実施を考慮してもよい。 [8]

Ph1陽性ALL患者はしばしば再燃時にイマチニブの投与を受けているため、イマチニブ抵抗性疾患を有していることになる。ダサチニブはいくつかの異なるイマチニブ抵抗性BCR/ABL変異体に対して効力を有する新たなチロシンキナーゼ阻害薬であり、イマチニブに抵抗性を示すか、またはイマチニブに不耐性のPh1陽性ALL患者での使用に承認されている。承認は慢性骨髄性白血病患者を対象にした一連の試験に基づいており、このうち1件の試験ではリンパ性急性転化またはPh1陽性ALLの患者が少数含まれていた。1件の研究では、こうした患者10人が用量漸増試験でダサチニブを用いて治療された。 [9] これらの患者のうち7人が血液学的完全奏効（骨髄芽球が5％未満で末梢血球数が正常）を示し、このうち3人は細胞遺伝学的完全奏効を示した。一般的な毒性は、可逆性の骨髄抑制（89％）および胸水（21％）であった。実質的にこれらの患者は全て、ダサチニブによる治療開始後6カ月以内に再燃を来した。

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本要約の変更点（09/10/2009）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

本要約には編集上の変更がなされた。

本PDQ要約の目的

一般情報

参考文献

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病期情報

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未治療の成人急性リンパ芽球性白血病

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寛解期の成人急性リンパ芽球性白血病

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再発成人急性リンパ芽球性白血病

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