慢性骨髄性白血病の治療（PDQ®）: 治療

最終更新日 : 2009-07-02

※ 2007年9月よりPDQ®は毎週更新されていますが、がん情報サイトのPDQ®日本語版は月1回の更新です。

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慢性骨髄性白血病の治療

本PDQ要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、慢性骨髄性白血病の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。

本要約には以下に関する情報が掲載されている：


本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価中」のいずれかで記載される。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。

本要約は、専門用語をあまり使用せずに書かれた患者向けおよびスペイン語版でも利用できる。


一般情報

注：米国における2009年の慢性骨髄性白血病（CML）による死亡数と新たな症例数の推定： [1]


CMLは、骨髄増殖性疾患と呼ばれる疾患群のひとつである。このほか関連する疾患には、真性赤血球増加症、骨髄線維症および本態性血小板血症がある。（詳しい情報については、慢性骨髄増殖性疾患群の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

CMLはクローン性疾患であり、95％を超える患者の白血病細胞が特有の細胞遺伝学的異常であるフィラデルフィア染色体（Ph1）をもつため、通常容易に診断される。 [2] [3] Ph1は、9番染色体の長腕と22番染色体の長腕との間で相互転座が起こることにより生じ、全ての造血前駆細胞で明らかにできる。 [4] この転座によって、9番染色体のAbelson（ABL）がん遺伝子が22番染色体の切断点クラスター領域（ BCR ）と呼ばれる部位に転移する。 [4] その結果、BCR/ABL融合遺伝子となり、CMLにみられる造血障害を引き起こす異常なチロシンキナーゼ蛋白が産生される。さらに、明らかなPh1を認めない（Ph1-陰性）患者においても、細胞遺伝学的検査を補うために、現在このような9;22転座を検出する分子解析技術を用いることができる。

Ph1-陰性CMLは明確に定義されておらず、この他の骨髄増殖症候群とは明らかに鑑別しにくい疾患である。Ph1-陰性CML患者は一般に治療に反応しにくく、Ph1-陽性患者より生存期間が短い。 [5] しかし、サザンブロット分析で検出可能なBCR/ABL遺伝子再配列のあるPh1-陰性患者は、Ph1-陽性患者と同じ予後を示す。 [6] [7] ある少数の患者亜集団は、現在利用可能な最も感度の高い方法である逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によってのみ検出可能なBCR/ABLをもつ。RT-PCRによりBCR/ABL融合遺伝子の証拠が得られた患者は、典型的Ph1をもつ患者と臨床的にも予後においても同じとみられる；しかしながら、RT-PCRでBCR/ABL陰性である患者は、骨髄異形成症候群に関連した別の臨床像を有する、慢性骨髄単球性白血病に一致した臨床経過をたどる。 [6] [8] [9] CML患者の骨髄穿刺液または末梢血を用いてBCR/ABL転座を蛍光in-situハイブリダイゼーションにより示すことができる。 [10]

Ph1-陽性CML患者の年齢中央値は67歳である。 [11] 生存期間の中央値は4〜6年間であり、その範囲は1年未満から10年以上である。加速期に移行すると、生存期間は通常1年未満となり、急性転化期に移行するとわずか2〜3カ月となる。 [10]


参考文献

  1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2009. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2009. Also available online. Last accessed September 8, 2009.[PUBMED Abstract]

  2. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, et al.: Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med 138 (10): 819-30, 2003.[PUBMED Abstract]

  3. Goldman JM, Melo JV: Chronic myeloid leukemia--advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 349 (15): 1451-64, 2003.[PUBMED Abstract]

  4. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV: The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 96 (10): 3343-56, 2000.[PUBMED Abstract]

  5. Onida F, Ball G, Kantarjian HM, et al.: Characteristics and outcome of patients with Philadelphia chromosome negative, bcr/abl negative chronic myelogenous leukemia. Cancer 95 (8): 1673-84, 2002.[PUBMED Abstract]

  6. Martiat P, Michaux JL, Rodhain J: Philadelphia-negative (Ph-) chronic myeloid leukemia (CML): comparison with Ph+ CML and chronic myelomonocytic leukemia. The Groupe Français de Cytogénétique Hématologique. Blood 78 (1): 205-11, 1991.[PUBMED Abstract]

  7. Cortes JE, Talpaz M, Beran M, et al.: Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia with rearrangement of the breakpoint cluster region. Long-term follow-up results. Cancer 75 (2): 464-70, 1995.[PUBMED Abstract]

  8. Oscier DG: Atypical chronic myeloid leukaemia, a distinct clinical entity related to the myelodysplastic syndrome? Br J Haematol 92 (3): 582-6, 1996.[PUBMED Abstract]

  9. Kurzrock R, Bueso-Ramos CE, Kantarjian H, et al.: BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol 19 (11): 2915-26, 2001.[PUBMED Abstract]

  10. Sawyers CL: Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 340 (17): 1330-40, 1999.[PUBMED Abstract]

  11. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998.[PUBMED Abstract]


病期情報

細胞性の評価、線維化の有無および細胞遺伝学的検査を目的として、骨髄を採取する。フィラデルフィア染色体（Ph1）は通常、末梢血中よりも骨髄中の分裂中期細胞に容易に確認できる；症例によっては、骨髄をすりつぶし、9;22転座を明らかにするために血液や骨髄穿刺液を用いて逆転写ポリメラーゼ連鎖反応や蛍光in-situハイブリダイゼーション分析を行う必要がある。

診断時の身体診察に最もよくみられる所見は脾腫である。 [1] 脾臓が巨大化し腹部のほとんどを占め、重大な臨床問題となることもあれば、腫大がごくわずかに過ぎないこともある。患者の約10％で、脾は触知できず脾臓のスキャンでも腫大がみられない。

骨髄穿刺液の病理組織学的検査では、骨髄球系列における未成熟な細胞への偏りが示され、これは病期が急性転化期へと進行するにつれて数が増大する。骨髄が過形成を示し、成熟した顆粒球と未成熟な顆粒球の割合については、骨髄および血液の両者で正常骨髄にみられる割合とほぼ同じ範囲を示す。好酸球数または好塩基球数の増加がみられることが多く、時に単球増加がみられる。骨髄中に巨核球の増大がみられることが多く、特に血小板数がきわめて高値を示す場合には、巨核球の核の断片が血中にみられることがある。健常者と比較して骨髄中および血中のリンパ球の割合が低下し、通常、骨髄における骨髄球系/赤芽球系細胞比がきわめて増大する。慢性骨髄性白血病（CML）患者の好中球には白血球アルカリフォスファターゼがないかまたは著明な減少がみられる。 [1]

慢性期から加速期への移行およびその後の急性転化期への移行は、1年以上の期間にわたって徐々に起こることもあれば、急激に現れることもある（急性転化）。慢性期から急性転化への年間進行率は、最初の2年では5〜10％であり、それ以降では20％である。 [2] [3] そうした変化を先触れする共通の徴候および症状は、以下の通りである：


加速期では、しばしば形態学的異常の増加を認めるものの、分化した細胞が残存しており、貧血および血小板減少の増悪に加え、骨髄の線維化がみられるようになる。 [1]

諸研究では、患者が示す一定の特徴が予後的意義をもつことが示唆されている。以下のものは、より短い慢性期を予測する：


多変量解析を用いた予測的なモデルが導き出されている。 [2] [3] [4] [5] [6] [7]

慢性期のCML

慢性期のCMLは、上に記載した骨髄所見および細胞遺伝学的所見を特徴とし、末梢血中および骨髄中の芽球および前骨髄球は10％以下である。 [8]

加速期のCML

加速期のCMLは、末梢血中または骨髄中のいずれかにおける10％〜19％の芽球を特徴とする。 [8]

急性転化期のCML

急性転化期のCMLは、末梢血中または骨髄中の20％以上の芽球を特徴とする。

発熱、倦怠感および進行性脾腫が出現し、20％以上の芽球が示されると、患者は急性転化を来す。 [8]

再燃したCML

再燃したCMLは、安定した寛解からの疾患の進行を示す証拠によって特徴づけられる。これには以下が含まれる：


長期にわたる寛解中のRT-PCRによるBCR/ABL転座の発見は、単独では再燃を意味しない。しかしながら、3〜12カ月間の定量的RT-PCR法の指数低下は細胞遺伝学的反応の程度と相関関係にあり、これは臨床的な再燃と密接に関係のある定量的RT-PCR法に指数の上昇が関連するのと同様である。 [9]


参考文献

  1. Sawyers CL: Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 340 (17): 1330-40, 1999.[PUBMED Abstract]

  2. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al.: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 63 (4): 789-99, 1984.[PUBMED Abstract]

  3. Sokal JE, Baccarani M, Russo D, et al.: Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 25 (1): 49-61, 1988.[PUBMED Abstract]

  4. Kantarjian HM, Smith TL, McCredie KB, et al.: Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival. Blood 66 (6): 1326-35, 1985.[PUBMED Abstract]

  5. Sacchi S, Kantarjian HM, Smith TL, et al.: Early treatment decisions with interferon-alfa therapy in early chronic-phase chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 16 (3): 882-9, 1998.[PUBMED Abstract]

  6. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al.: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 90 (11): 850-8, 1998.[PUBMED Abstract]

  7. Kvasnicka HM, Thiele J, Schmitt-Graeff A, et al.: Bone marrow features improve prognostic efficiency in multivariate risk classification of chronic-phase Ph(1+) chronic myelogenous leukemia: a multicenter trial. J Clin Oncol 19 (12): 2994-3009, 2001.[PUBMED Abstract]

  8. Cortes JE, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 106 (6): 1306-15, 2006.[PUBMED Abstract]

  9. Martinelli G, Iacobucci I, Rosti G, et al.: Prediction of response to imatinib by prospective quantitation of BCR-ABL transcript in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol 17 (3): 495-502, 2006.[PUBMED Abstract]


治療法選択肢の概要

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

慢性骨髄性白血病（CML）患者の治療は通常、白血球（WBC）数の増加、脾腫、血小板増加の存在、およびBCR/ABL（切断点クラスター領域/Abelson）転座の同定により診断が確定した時点で開始される。 [1] 慢性期のCML患者に対する最適かつ最新の治療は臨床評価が活発に行われているが、BCR/ABLチロシンキナーゼの特異的阻害薬が含まれている。メシル酸イマチニブと、インターフェロン+シタラビンの併用投与を比較した1件のランダム化試験では、中央値5年の追跡でメシル酸イマチニブは新たに診断された患者の80％以上において細胞遺伝学的完全奏効をもたらした；さらに、加速期または急性転化への年間進行率は、イマチニブ投与群で2％から4年目には1％未満に低下した。 [2] [証拠レベル：1iiDiii]しかしながら、これらの継続的に反応した患者のほとんどが、最も感度の高い測定法である逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）により、依然としてBCR/ABL転座の検出可能な証拠を示した。 [3] [4] [5] 10年以上後のこの知見の臨床的意味は不明であるが、こうした結果から臨床的実践が変わってきている。証拠に基づく生存便益はランダム化試験におけるクロスオーバーのために利用できないが、新たに診断された慢性期の患者に対して好まれる初期治療にはメシル酸イマチニブが使用される。 [6] [7] 加えて、全ての患者に対する5年全生存率は89％であり、全死亡（4.5％）のうち、CMLが原因であるものは50％未満である。最適な反応が得られないか、進行した場合には、より高用量のイマチニブ、ダサチニブまたはニロチニブなどの代替チロシンキナーゼ阻害薬、および同種幹細胞移植（SCT）が実施され、最新のアプローチとして臨床評価段階にある。 [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]

10年間の追跡後も唯一一貫して成功しているCMLの治癒的治療法は、同種骨髄移植（BMT）またはSCTである。 [16] 10年を超える長期治療のデータが入手可能であり、大部分の長期生存者はいかなる利用可能な検査（例えば、細胞遺伝学的検査、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応または蛍光in-situハイブリダイゼーション[FISH]）でもBCR/ABL転座の証拠を示さない。しかしながら、多くの患者が年齢、合併症、または適合ドナー不在などのためにこのアプローチに適格ではない。さらに、同種BMTまたはSCTによる合併症発生率および死亡率はかなり高い；ドナーが血縁者か否かや不一致抗原の有無により、治療による死亡率は15〜30％であると予想される。 [16]

インターフェロンアルファの投与を受けている患者に関する長期データも入手できる。 [17] [18] [19] これらの患者の約10〜20％はいかなる利用可能な検査でもBCR/ABL転座の証拠を認めずに細胞遺伝学的完全奏効を示し、またこれらの患者の大部分が10年を超えて無病状態である。 [16] しかしながら、インターフェロンによる治療の継続が必要であり、患者の中には治療継続を不可能にする副作用を経験するものもある。

新たに診断された患者が非常に高レベルの血中白血球数（WBC>100,000/mm3）を示す場合、白血球停滞（leukostasis）による脳血管性イベントや死を免れるために、メシル酸イマチニブを用いた即時治療が必要である。さらに緊急に血球数を下げるために、白血球アフェレーシスや血小板アフェレーシスが必要な場合もある。


参考文献

  1. Sawyers CL: Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 340 (17): 1330-40, 1999.[PUBMED Abstract]

  2. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al.: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355 (23): 2408-17, 2006.[PUBMED Abstract]

  3. Bhatia R, Holtz M, Niu N, et al.: Persistence of malignant hematopoietic progenitors in chronic myelogenous leukemia patients in complete cytogenetic remission following imatinib mesylate treatment. Blood 101 (12): 4701-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  4. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al.: Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 349 (15): 1423-32, 2003.[PUBMED Abstract]

  5. Rosti G, Martinelli G, Bassi S, et al.: Molecular response to imatinib in late chronic-phase chronic myeloid leukemia. Blood 103 (6): 2284-90, 2004.[PUBMED Abstract]

  6. Kantarjian HM, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon-alpha-based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 108 (6): 1835-40, 2006.[PUBMED Abstract]

  7. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 108 (6): 1809-20, 2006.[PUBMED Abstract]

  8. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian HM, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia after Bcr-Abl kinase mutation-related imatinib failure. Blood 108 (4): 1421-3, 2006.[PUBMED Abstract]

  9. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008.[PUBMED Abstract]

  10. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 354 (24): 2531-41, 2006.[PUBMED Abstract]

  11. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al.: Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 109 (6): 2303-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  12. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, et al.: Dasatinib (BMS-354825) is active in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia after imatinib and nilotinib (AMN107) therapy failure. Blood 109 (2): 497-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  13. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al.: Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 109 (8): 3207-13, 2007.[PUBMED Abstract]

  14. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al.: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 109 (12): 5143-50, 2007.[PUBMED Abstract]

  15. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al.: Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 109 (10): 4143-50, 2007.[PUBMED Abstract]

  16. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998.[PUBMED Abstract]

  17. Ozer H, George SL, Schiffer CA, et al.: Prolonged subcutaneous administration of recombinant alpha 2b interferon in patients with previously untreated Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myelogenous leukemia: effect on remission duration and survival: Cancer and Leukemia Group B study 8583. Blood 82 (10): 2975-84, 1993.[PUBMED Abstract]

  18. Kantarjian HM, Smith TL, O'Brien S, et al.: Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Intern Med 122 (4): 254-61, 1995.[PUBMED Abstract]

  19. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Blood 92 (5): 1541-8, 1998.[PUBMED Abstract]


慢性期の慢性骨髄性白血病

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

治療法の選択肢：


  1. BCR/ABL（切断点クラスター領域/Abelson）融合蛋白の機能をトランスフォームするのに、チロシンキナーゼ活性が必要とされるため、キナーゼに特異的な阻害薬は慢性骨髄性白血病（CML）患者には効果的な治療である。 [1] [2] メシル酸イマチニブは、CMLを発病させるBCR/ABL腫瘍性蛋白を阻害する化合物である。以前にインターフェロンに失敗した慢性期のCML患者454名にメシル酸イマチニブを投与すると、追跡調査の中央値5.5カ月の時点で61％の患者に加速期あるいは急性転化期への進行がなく、患者の67％が主要な細胞遺伝学的反応を示し、また96％が血液学的完全奏効を示した。 [3] [証拠レベル：3iiiDiv]インターフェロンの治療が失敗に終わった後にメシル酸イマチニブで治療された慢性期のCML患者261人では、追跡45カ月時点で、イマチニブ投与中の75％が慢性期のまま生存しており、26％の4年完全分子反応（逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応[RT-PCR]でBCR/ABLが検出できない）率を示した。 [4] [ 証拠レベル：3iiiDiv ]インターフェロンの治療が失敗に終わった後にメシル酸イマチニブで治療された患者284人のレトロスペクティブレビューでは、治療3年後の分子反応は、患者が細胞遺伝学的完全奏効に至るのが早期（1年以下）か後期（>1年）かにかかわらず、同等に良好であった。 [5] [証拠レベル：3iiiDiv]表現型が骨髄芽球性のものに対してさらに反応が持続するようであるが、骨髄性のほかリンパ性の急性転化を来した患者にも反応がみられた。 [6] [証拠レベル：3iiiDiv]これらの結果によって、CML治療に用いられたこの他の薬物のいずれよりも高い活性を示すことが明らかにされている。

    未治療患者1,106名を対象としたメシル酸イマチニブの単独投与またはインターフェロンとシタラビンの併用投与に対するランダム化試験によると、追跡中央値19カ月の時点で細胞遺伝学的完全奏効率がメシル酸イマチニブ単独投与患者では76％、インターフェロンとシタラビンの併用投与患者では14％であることが示された。 [7] [8] [証拠レベル：1iiDiii]18カ月の時点で、メシル酸イマチニブ群の96.7％が加速期または急性転化への進行を回避していたのに比べ、インターフェロンとシタラビンの併用投与群では91.5％だった（P<0.001）。併用群の90％が（ほとんどは副作用に不耐性のため）18カ月時点までにイマチニブ投与に切り換えたため、生存の差は観察されないであろう。この試験の中央値5年の追跡でメシル酸イマチニブは参加者の80％以上において細胞遺伝学的完全奏効をもたらし、加速期または急性転化への年間進行率は、1年目の2％から4年目には1％未満に低下した。 [8] 加えて、全ての患者に対する5年全生存率は89％であり、全死亡（4.5％）のうち、CMLが原因であるものは50％未満である。完全奏効を示した患者の90％以上が、通常はRT-PCRまたは前駆細胞培養の蛍光in-situハイブリダイゼーションにより、依然としてBCR/ABL転座の検出可能な証拠を示す。 [9] [10] [11] 10年以上後のこの知見の臨床的意味は不明であるが、こうした結果から臨床的実践が変わってきている。証拠に基づく生存便益はランダム化試験におけるクロスオーバーのために利用できないが、新たに診断された慢性期の患者に対して好まれる初期治療にはメシル酸イマチニブが使用される。 [12] [13]


    最適な反応が得られないか、進行した場合には、より高用量のメシル酸イマチニブ、ダサチニブまたはニロチニブなどの代替チロシンキナーゼ阻害薬、および同種幹細胞移植が実施され、最新のアプローチとして臨床評価段階にある。 [14] [15] [16] [17] [18] [19] 通常用量のメシル酸イマチニブを2回（400mg、1日2回）投与された未治療患者114名の試験において、追跡中央値15カ月で加速期または急性転化期に進行した患者はなく、63％はRT-PCRによるBCR/ABL転座の検出可能な証拠を示さなかった。 [20] [証拠レベル：3iiiDiv]ランダム化研究が実施されるまでは、投与量増加による反応増加が、より長期の反応持続期間または生存優位を意味するかどうかは不明である。


    新規に慢性期のCMLと診断された患者に対しては臨床試験を勧めるべきである。


    未解決の問題には以下のものがある：


    • メシル酸イマチニブの最適用量はどれだけか、また他の薬物（インターフェロンアルファおよび/またはシタラビンなど）と併用するべきか。 [21]

    • 比較的若年の適格患者に対する同種骨髄移植（BMT）またはSCTの果たす役割は何か、またこれらはメシル酸イマチニブの開始後、いつ提供すべきか。 [22]

    • メシル酸イマチニブの反応は10年経過後も持続するか、またイマチニブの投与は中止できるか。少なくとも2年間RT-PCRによる分子的完全寛解を達成した患者12人の逸話的報告では、イマチニブの投与中止の結果が記述されている。18カ月の追跡で、6人の患者が分子的完全寛解を維持した。検出可能となった疾患が認められた6人の患者は全て、イマチニブの再導入に反応した。 [23] [証拠レベル：3iiiDiv]

    • 比較的新しいチロシンキナーゼ阻害薬のダサチニブまたはニロチニブは、最新の治療法としてイマチニブに取って代わるか。

    • 最終的に良好な反応が得られるなら、反応までの時間は問題になるか。

    • 高リスク患者における良好な反応は、高リスクの特徴である不良な予後を克服するか。


    これら全ての問題は、慢性期のCMLに対して推奨される最適な最新の治療法についての積極的な再評価を促している。 [24]


    メシル酸イマチニブ投与後に再燃を来した急性転化期の患者では、イマチニブ抵抗性は、BCR/ABLキナーゼ領域の点変異または遺伝子増幅のいずれかによるBCR/ABLシグナル伝達の再活性化と関連していた。 [25]

  2. 一貫して成功しているCMLの唯一の治癒的治療は、高用量療法の後に同種BMTまたはSCTを実施する方法である。 [26] 一卵性双生児またはヒト白血球抗原（HLA）同型同胞をもつ60歳未満の患者には慢性期の初期の段階でBMTの実施を検討する。移植術の実施には、少なからぬ急性の致死的合併症発症率および死亡率が伴うが、慢性期に移植した患者の50〜70％が2〜3年間生存し、結果は特に20歳未満の若年患者の方が良好である。疾患の加速期および急性転化期に移植した患者の結果はより悪い結果である。 [27] [28] 大半の移植シリーズによって、診断から1年以内に移植を実施する場合には生存率に改善がみられることが示唆されている。 [29] [30] [31] [証拠レベル：3iiiA]しかし、対照試験では、早期移植を支持するデータは確認されていない。ひとつのランダム化臨床試験では、シクロホスファミドおよび放射線全身照射（TBI）による前治療後に同種移植した場合と、TBIを実施せずブスルファンとシクロホスファミドによる前治療後に同種移植を実施した場合では、無病生存率および全生存率はほぼ同じであった。後者のレジメンの方が移植片対宿主病の発症が少なく、発熱や入院回数が少なく、在院日数が短かった。 [32] [証拠レベル：1iiA]用量強度が低いことを条件とした同種SCTについては、初回または二回目の寛解で評価されているところである。 [33]

    適合同胞ドナーがいれば適格となるCML患者の約20％にはそのような適合同胞ドナーがいない。 [34] 適格な患者の約50％には米国骨髄バンクを介してHLAが適合した非血縁ドナーまたはHLA抗原一座不適合のドナーを探し出すことができる。 [34] 特に高齢者に非血縁ドナーを用いるには依然として大きな障害がある。HLA適合非血縁ドナーによる同種BMTを追跡した2件のレトロスペクティブ研究では、5年再燃率が3〜10％を示し、5年全生存率が31〜57％を示し、大半の死亡は移植関連死であった。 [28] [証拠レベル：3iiiA] [31] 非血縁ドナーによる移植を受けた患者は一般に若年であり、診断から移植までより長い期間が経過していた。再燃の大半は移植から5年以内に起こるが、BMT後15年ほど経ってから再燃するものもある。 [35] 20年にわたる間隔での同種BMTを受けた患者243人の分子解析では、PCR分析で検出できるBCR/ABL転写が認められなかったのはわずか15％であった。 [36] 再燃のリスクは、早期に移植を実施した患者および慢性移植片対宿主病が発症した患者の方が低いようである。 [28] [37] 非血縁ドナーによるBMTの方が、移植後の生着不全および（ウイルス性および真菌性の）感染のリスクが高い。同胞ドナーによるBMTよりも非血縁ドナーによるBMTの方が再燃率は低い。


    メシル酸イマチニブの出現に伴い、同種BMTまたはSCTを実施する時期や順序に疑問が生じている。60歳未満の患者354人を対象とした1件のプロスペクティブ試験において、適合血縁ドナーを有する患者135人中123人が早期同種幹細胞移植を受けた一方で、残りの患者はインターフェロンをベースとした治療を受け、再燃時にはイマチニブの投与を受けた；一部の患者はまた寛解期に適合非血縁ドナー移植を受けた。 [38] 追跡期間中央値9年で、生存はやはり適合ドナーのいない群の方が良好であった（P=.049）が、有益性の大部分は移植関連死亡の結果として早期にみられ、生存曲線は8年で集束した。 [38] [証拠レベル：2A]未解決の問題には以下のものがある：


    • 比較的若年の移植対象患者はメシル酸イマチニブによる誘発後に同種SCTに迅速に進むべきか、または分子生物学的再燃の最初の徴候がみられたときに移植を検討すべきか。

    • 早期の同種移植は相当な毒性や死亡率のためにもはや実施されなくなるのではないか。


    これらの疑問を解決するためには臨床試験の実施や現在進行中の臨床試験から得られる長期結果が必要である。

  3. インターフェロンアルファによる初期治療の長期試験データが入手可能である。インターフェロンの投与または従来の化学療法（ヒドロキシ尿素またはブスルファン）のいずれかに患者を割り当てた7件のランダム化試験のメタアナリシスでは、インターフェロンの投与を受けた患者の年死亡率が30％低下することが示された（P< 0.001）。 [39] [証拠レベル：1iiA]インターフェロン対ヒドロキシ尿素の試験では、年死亡率が26％低下し（P=0.001）、インターフェロン対ブスルファンの試験では36％低下した（P=0.00007）。生存期間中央値には、1〜2年の延長が認められた；5年生存率は、インターフェロンの投与を受けた患者では57％、化学療法を受けた患者では42％であった（P<0.001）。インターフェロン、ヒドロキシ尿素およびブスルファンのいずれかに患者を割り当てた3者間でのランダム化試験をはじめとする2件の試験をさらに解析したところ、ヒドロキシ尿素がブスルファンより優れ、死亡の比例オッズが24％減少することが示された（P=0.02）。 [39] インターフェロンアルファの投与を受けた慢性期の患者の約20％に細胞遺伝学的完全寛解が得られ、骨髄中はフィラデルフィア染色体（Ph1）陽性細胞が一過性に消失し、それらの患者の約10％では、これらの細胞遺伝学的反応は完全に持続する。 [40] [41] [42] このようなデータは、査読された研究原稿ではなく、総説という状況で発表されているにとどまる。 [42]

    インターフェロンと化学療法とを比較したランダム化試験のなかで、インターフェロンを投与した患者を長期にわたって追跡調査したところ、インターフェロンに対して完全奏効または主要な細胞遺伝学的反応が得られた患者においても、生存期間中央値は10年に届かなかったことが示された。 [43] 細胞遺伝学的完全奏効が得られた患者の74％および主要な細胞遺伝学的反応が得られた患者の55％は生存しており、発表された時点では疾患の進行は示さなかった（追跡期間中央値は報告されていない）。しかし、分子レベルでの解析法を用いると、長期細胞遺伝学的寛解が得られた患者の大半に依然として少数のPh1陽性細胞が検出されており、再発がみられるかどうかを確認するには、さらに長期にわたる追跡が必要であろう。


    60歳を超える慢性期CML患者は、血液学的および細胞遺伝学的には若年患者とほぼ同じ奏効率を示し、細胞遺伝学的反応の持続期間もほぼ同じである；しかしながら、合併症発生率は高齢患者の方が高い。 [44] インターフェロンアルファは多くの症例で投与量の変更および治療中止の原因となりうる重大な毒性作用をもつ。407人の患者のランダム化プロスペクティブ試験では、1日500万単位/m2と1日300万単位/m2の2種類の用量のインターフェロンを比較した；追跡中央値53カ月時点で、OS、無増悪生存率、または主な細胞遺伝学的反応の数に差は見られなかった。 [45] [証拠レベル： 1iiA]CALGB-9013試験で説明されているとおり、よくみられる副作用には、インフルエンザ様症候群、吐き気、食欲不振、体重減少および神経精神医学的症状があり、治療を中止するといずれもが完全に回復する。 [40] 長期治療後に、甲状腺機能亢進症、溶血および膠原病などの免疫関連合併症がまれに発症することがある。 [47] インターフェロンアルファはきわめて高価であり、また毎日の皮下注射は面倒である。PEGインターフェロンアルファは週1回投与されるが；CML新規症例344人のランダム化劣性試験では、PEGインターフェロンアルファ群がインターフェロン連日投与群よりわずかに劣る可能性を否定できなかった。 [48] [証拠レベル： 1iiDiv]


    一部の研究者によって示唆されているように、細胞遺伝学的寛解にある患者に対しては、寛解に達してからも少なくとも2〜3年間、ことによると期限なく治療を継続するべきである。1年たっても、部分的にしか細胞遺伝学的反応のみられなかった患者に対しては代替治療としてメシル酸イマチニブや（適格であれば）同種BMTまたはSCTを検討すべきである。French Chronic Myeloid Leukemia Study Groupは、インターフェロンおよびシタラビンの併用投与とインターフェロン単独投与とを比較するために、患者721人を対象としてランダム化試験を実施した。 [49] [証拠レベル：1iiA]併用投与群では、さらに主要な細胞遺伝学的反応が有意にみられ（41％ vs 24％、P0.001）、3年生存率が改善された（86％ vs 80％）。Italian Cooperative Study GroupがCMLに対して実施した別の臨床試験では、インターフェロンとシタラビンの併用投与がインターフェロン単独投与よりも生存便益があると示さなかった。 [50] [証拠レベル：1iiA]どちらの研究もインターフェロン単独投与と比較して併用投与のほうが毒性作用が強まることを示した。 [49] [50] インターフェロンアルファはまた、同種BMT後に再燃を来した患者にも有効である。 [51] [52]

  4. ヒドロキシ尿素は毎日経口投与される（1回量1〜3g/日を空腹時投与）。生存期間中央値が有意に長くなり、かつ重度の副作用が有意に減少するという点で、慢性期CMLではヒドロキシ尿素はブスルファンより優れている。 [53] まずは40mg/kg/日を投与されることが多く、これによって白血球（WBC）数が迅速に低下する。WBC数が20,000/mm3未満に低下すると、しばしばヒドロキシ尿素を減量、調節しWBC数を5,000〜20,000に維持する。現在、ヒドロキシ尿素は主に白血球増加症患者の症状を安定させるために用いられるか、他の治療に反応しなかった患者に対する症状緩和目的の療法として用いられる。
  5. 巨脾による血液学的な問題があり、身体的不快感を訴える患者には、脾摘が必要かつ有用である。

最新の臨床試験

慢性期の慢性骨髄性白血病患者を現在受け入れているNCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registryの米国内の臨床試験を参照のこと（尚、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから）。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の規準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCI ウェブサイトからも入手することができる。


参考文献

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  53. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al.: Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. The German CML Study Group. Blood 82 (2): 398-407, 1993.[PUBMED Abstract]


加速期の慢性骨髄性白血病

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

加速期の慢性骨髄性白血病（CML）の患者は病状進行の徴候を示すが、急性転化（急性白血病）の規準は満たさない。症状および所見としては下記のものが挙げられる：


骨髄検査では芽球細胞割合の増加（ただし、30％以下）および好塩基球増加を示す。加速期には追加的な細胞遺伝学的異常（8トリソミー、19トリソミー、第17染色体長腕の同腕染色体、p53遺伝子の突然変異または欠失）が起こり、血液学的進行と追加的な細胞遺伝学的異常の合併は、メシル酸イマチニブへのより低い奏効率およびメシル酸イマチニブ治療失敗までのより短い期間を予測する。 [1] メシル酸イマチニブの開始後1年時の失敗率は、血液学的進行と細胞遺伝学的異常の両方を示す患者では68％、血液学的進行のみの患者では31％、細胞遺伝学的異常のみの患者では0％である。メシル酸イマチニブが利用可能になる前の加速期CML患者の生存期間中央値は、1年未満であった。 [1]

標準治療の選択肢：


  1. 骨髄移植（BMT）。自家BMTは、患者を慢性期に戻し、その状態を持続させうる。現在までのところ、結果は不良であるが、同種BMTによって治癒する可能性もある。 [2] [3] [4] メシル酸イマチニブによる寛解導入後の同種幹細胞移植も現在評価中である。
  2. メシル酸イマチニブ。加速期のCML患者176人中、血液学的完全奏効は82％、細胞遺伝学的完全奏効は43％であった；追跡中央値41カ月の時点の推定4年生存率は53％であった。 [5]
  3. インターフェロンアルファ。 [6] 加速期は慢性期よりも奏効率が低いが、反応を持続させ、かつ細胞遺伝学的なクローン性増殖を抑制することが報告されている。 [6] [7] インターフェロンアルファにシタラビンを併用した場合には、奏効率および3年生存率は、過去に行われたインターフェロン単独による対照群と比較して、病期の進行した患者で向上したようである。 [7] [証拠レベル：3iiiA]
  4. 高用量のシタラビン。 [8]
  5. ヒドロキシ尿素。
  6. ブスルファン。
  7. 輸血による支持療法。

最新の臨床試験

加速期の慢性骨髄性白血病患者を現在受け入れているNCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registryの米国内の臨床試験を参照のこと（尚、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから）。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の規準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCI ウェブサイトからも入手することができる。


参考文献

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  8. Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992.[PUBMED Abstract]


慢性骨髄性白血病の急性転化期

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

標準治療の選択肢：


  1. メシル酸イマチニブは、骨髄性急性転化を来した患者およびリンパ性急性転化またはフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病を来した患者に著明な活性を示している。第I相臨床試験では、骨髄性急性転化を来した患者38人中4人が血液学的完全寛解を示し、17人では骨髄中の芽球が15％以下に低下した。 [1] リンパ性急性転化を来した患者コホート20人のうち4人には血液学的な完全奏効が得られ、10人では骨髄中の芽球が15％以下に低下した。これらの種類の反応は持続しなかった。反応が得られた骨髄性急性転化を来した患者21人のうち9人が42〜194日の間に再燃した；反応が得られたリンパ性急性転化を来した患者14人のうち12人が再燃し、再燃までの持続期間中央値は58日であった。反応が得られた骨髄性急性転化を来した患者21人のうち7人が最長349日間の追跡調査では寛解が持続している。このような反応に関するデータは、（急性転化期の）CMLでは最も高い単独薬物反応を示すものである。 [1]

    急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML）患者304名を対象とした2つの大規模試験において52〜55％の血液学的奏効率および16％の主要な細胞遺伝学的奏効率を認めているが、1年生存率は35％に満たないと予想される。 [2] [3] [証拠レベル：3iiiA]臨床試験ではメシル酸イマチニブを他の薬物と併用して急性転化期のCML患者の予後を改善する方法を探索する。 [4]

  2. （末端デオキシヌクレオチジル転移酵素陽性細胞を有し、リンパ芽球様幼若化を示す患者の約25％に対しては）アントラサイクリンを併用する、または併用しないビンクリスチンおよびプレドニゾン。 [5] [6]
  3. 移植関連合併症および白血病の再発のため、同種骨髄移植（BMT）が成功するのは患者の10％未満である。 [7] そのような患者では、骨髄移植が実施できるとすれば、これは唯一治癒が期待できるアプローチである。同種BMTは、第2慢性期へと誘導された患者にさらに有効であり、長期無病生存率はほぼ20％となる。 [8]
  4. 症状緩和療法としてのヒドロキシ尿素。
  5. 高用量のシタラビン。 [9]

最新の臨床試験

急性転化期の慢性骨髄性白血病患者を現在受け入れているNCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registryの米国内の臨床試験を参照のこと（尚、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから）。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の規準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCI ウェブサイトからも入手することができる。


参考文献

  1. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001.[PUBMED Abstract]

  2. Kantarjian HM, Cortes J, O'Brien S, et al.: Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 99 (10): 3547-53, 2002.[PUBMED Abstract]

  3. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al.: Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 99 (10): 3530-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  4. Fruehauf S, Topaly J, Buss EC, et al.: Imatinib combined with mitoxantrone/etoposide and cytarabine is an effective induction therapy for patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Cancer 109 (8): 1543-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  5. Preti HA, O'Brien S, Giralt S, et al.: Philadelphia-chromosome-positive adult acute lymphocytic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis in 41 patients. Am J Med 97 (1): 60-5, 1994.[PUBMED Abstract]

  6. Walters RS, Kantarjian HM, Keating MJ, et al.: Therapy of lymphoid and undifferentiated chronic myelogenous leukemia in blast crisis with continuous vincristine and adriamycin infusions plus high-dose decadron. Cancer 60 (8): 1708-12, 1987.[PUBMED Abstract]

  7. Copelan EA, Grever MR, Kapoor N, et al.: Marrow transplantation following busulfan and cyclophosphamide for chronic myelogenous leukaemia in accelerated or blastic phase. Br J Haematol 71 (4): 487-91, 1989.[PUBMED Abstract]

  8. Gratwohl A, Hermans J, Niederwieser D, et al.: Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: long-term results. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 12 (5): 509-16, 1993.[PUBMED Abstract]

  9. Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992.[PUBMED Abstract]


再燃した慢性骨髄性白血病

明らかな失敗は、以前に定義されているように血液学的寛解が認められないこと、または加速期あるいは急性転化期への進行と定義されている。疾患の再燃であると考えられているが、逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応における量的信号の増加は議論の余地のある所見である。治療の再開 vs 観察の継続を比較したプロスペクティブ研究は実施されていない。同様に、初期治療中に失敗が特定のベンチマークを達成するプロスペクティブな確認も行われていない。メシル酸イマチニブを初めて使用している場合には、3カ月までに血液学的完全寛解が認められない、6カ月までに細胞遺伝学的反応が認められない、または12カ月までに主要な細胞遺伝学的反応が認められないときに相対的失敗の指定が提案されている。 [1]

チロシンキナーゼ領域に突然変異があるとメシル酸イマチニブに対し抵抗性を示すことがある；こうした状況では、ダサチニブまたはニロチニブなどの代替阻害薬、より高用量のメシル酸イマチニブ、および同種幹細胞移植（SCT）が研究中 (例えば、UCLA-0501047-01試験で証明されているとおり) である。 [2] [3] [4] [5] 臨床試験への参加によって、これらの選択肢の最適な順序が確立される助けとなる筈である。

フェレーシスによって骨髄移植のドナーから得られたバフィコート白血球または単離T細胞の輸注は、同種移植後に再燃する患者の50％以上に長期寛解を誘導している。 [12] [13] この治療の効力は、移植片対白血病の免疫学的効果の結果であると考えられる。再燃が細胞遺伝学的検査または分子検査によってのみ確認できる患者にはこの治療は最も有効であり、かつ重大な移植片対宿主病と関連している。同種SCT後に再燃した患者のなかには、再燃後にインターフェロンアルファに反応するものもいる。 [14] ほとんどの患者は、メシル酸イマチニブに反応し、持続性（>1年）の細胞遺伝学的および分子的反応を示す。（これらの患者は、以前にイマチニブを受けていなかった。） [15] [16] [17]


最新の臨床試験

再燃した慢性骨髄性白血病患者を現在受け入れているNCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registryの米国内の臨床試験を参照のこと（尚、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから）。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の規準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCI ウェブサイトからも入手することができる。


参考文献

  1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 108 (6): 1809-20, 2006.[PUBMED Abstract]

  2. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian HM, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia after Bcr-Abl kinase mutation-related imatinib failure. Blood 108 (4): 1421-3, 2006.[PUBMED Abstract]

  3. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008.[PUBMED Abstract]

  4. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 354 (24): 2531-41, 2006.[PUBMED Abstract]

  5. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008.[PUBMED Abstract]

  6. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, et al.: Dasatinib (BMS-354825) is active in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia after imatinib and nilotinib (AMN107) therapy failure. Blood 109 (2): 497-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  7. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al.: Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 109 (8): 3207-13, 2007.[PUBMED Abstract]

  8. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al.: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 109 (12): 5143-50, 2007.[PUBMED Abstract]

  9. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al.: Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 109 (10): 4143-50, 2007.[PUBMED Abstract]

  10. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 110 (10): 3540-6, 2007.[PUBMED Abstract]

  11. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al.: Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 26 (19): 3204-12, 2008.[PUBMED Abstract]

  12. Kaeda J, O'Shea D, Szydlo RM, et al.: Serial measurement of BCR-ABL transcripts in the peripheral blood after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia: an attempt to define patients who may not require further therapy. Blood 107 (10): 4171-6, 2006.[PUBMED Abstract]

  13. Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C, et al.: Comparison of single-dose and escalating-dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 95 (1): 67-71, 2000.[PUBMED Abstract]

  14. Pigneux A, Devergie A, Pochitaloff M, et al.: Recombinant alpha-interferon as treatment for chronic myelogenous leukemia in relapse after allogeneic bone marrow transplantation: a report from the Société Française de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant 15 (6): 819-24, 1995.[PUBMED Abstract]

  15. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, et al.: Response to imatinib in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Leukemia 17 (9): 1707-12, 2003.[PUBMED Abstract]

  16. Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, et al.: Imatinib mesylate therapy for relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia. Blood 100 (5): 1590-5, 2002.[PUBMED Abstract]

  17. Hess G, Bunjes D, Siegert W, et al.: Sustained complete molecular remissions after treatment with imatinib-mesylate in patients with failure after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia: results of a prospective phase II open-label multicenter study. J Clin Oncol 23 (30): 7583-93, 2005.[PUBMED Abstract]


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本要約の変更点（07/02/2009）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

一般情報

新規症例数及び死亡数の推定値に関する統計を2009年度分に更新した（引用、参考文献1としてAmerican Cancer Society）。