黒色腫の治療（PDQ®）: 治療

最終更新日 : 2009-07-01

※ 2007年9月よりPDQ®は毎週更新されていますが、がん情報サイトのPDQ®日本語版は月1回の更新です。

本PDQ要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、黒色腫の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。

本要約には以下に関する情報が掲載されている：

予後因子。

細胞分類。

病期分類。

がんの病期ごとの治療法選択肢。

本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。

本要約は、専門用語をあまり使用せずに書かれた患者向けおよびスペイン語版でも利用できる。

一般情報

注：皮膚がんの治療；皮膚がんの予防；皮膚がんのスクリーニングについては、別のPDQ要約を参照できるようにしてある。

注：2009年の米国における黒色腫の新規症例数および死亡数の推定値： [1]

新規症例数：68,720。

死亡数：8,650。

黒色腫とは、色素メラニンを産生し神経堤に由来する細胞であるメラノサイトにから発生する悪性腫瘍のことである。黒色腫の大半は皮膚に発生するが、粘膜表面のほか、神経堤由来の細胞が遊走する皮膚以外の部位に発生をみることもある。黒色腫は主として成人に発生し、50％を超える症例では外見上は正常にみえる皮膚部位に発生している。悪性転化を示唆する母斑の初期徴候には、色が濃くなること、多彩な色へ色調が変化すること、かゆみ、大きさの増大または衛星病巣の発生がある。潰瘍形成または出血がこれに続く徴候である。女性では四肢に発生することが多く、男性では体幹または頭頸部に発生することが多いが、皮膚表面であればいずれの部位にも発生しうる。疑わしい病変に対しては、できれば局所切除による生検を実施すべきであり、経験豊富な病理医に依頼して顕微鏡的病期を明らかにすべきである。疑わしい病変は決して切削または焼灼してはならない。良性の色素性病変と初期の黒色腫とを識別することは難しく、熟練した皮膚病理医でも見解が分かれることもあるということが諸研究から明らかにされている。個々の患者で誤診の可能性を低くするために、第三者で資格を有する別の病理医によるレビューが必要である。 [2]

予後は臨床的要因および組織学的要因のほか、病変の解剖学的部位に左右される。黒色腫の厚さおよび/または浸潤のレベル、細胞分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球の有無、所属リンパ節転移の個数および原発部位の潰瘍形成または出血が予後を左右する。 [3] [4] [5] [6] I期の黒色腫の顕微鏡的衛星病巣は組織学的に予後不良因子でありうるが、この点は意見が分かれる。 [7] 若年者および女性、また四肢に黒色腫の発生をみた患者の方が、概ね予後は良好である。 [3] [4] [5] [6]

臨床病期分類は、所属リンパ節転移または遠隔転移が認められるかどうかに基づいている。病変が臨床的に原発部位に限局していれば、腫瘍の厚さおよび局所浸潤の深さが進むほどリンパ節転移または全身転移の可能性が高く、予後も不良である。黒色腫は局所進行（リンパ行性に）および/または血流経路によって遠隔転移を来す。いずれの臓器にも転移するが、肺および肝が好発部位である。再燃のリスクは時間とともに実質的に減少するが、晩期再燃例は少なくない。 [8] [9]

参考文献

American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2009. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2009. Also available online. Last accessed September 8, 2009.[PUBMED Abstract]

Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996.[PUBMED Abstract]

Balch CM, Soong S, Ross MI, et al.: Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 7 (2): 87-97, 2000.[PUBMED Abstract]

Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al.: Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 18 (22): 3782-93, 2000.[PUBMED Abstract]

Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al.: Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 19 (16): 3635-48, 2001.[PUBMED Abstract]

Liu ZJ, Herlyn M: Melanoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp 1745-1824.[PUBMED Abstract]

León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al.: The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg 126 (12): 1461-8, 1991.[PUBMED Abstract]

Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al.: Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000.[PUBMED Abstract]

Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 79 (12): 2361-70, 1997.[PUBMED Abstract]

細胞分類

下に示すのが悪性黒色腫の臨床病理学的にみた細胞分類の一覧である。この分類には独立した予後的意義または治療的意義はないので、歴史的経緯に的を絞った記述であると考えるべきである。

表在拡大型。

結節型。

悪性黒子型。

末端黒子型（手掌/足底および爪下）。

その他のまれな型：

病期情報

黒色腫および良性色素性病変の組織学的診断について病理医間での一致に関する研究が行われてきたが、それによりきわめて多様であることが明らかになった。こうした研究の1つでは、経験豊富な皮膚医で構成されるパネルによって症例140例が検討されたが、その中の37例で黒色腫対良性病変の診断で不一致があったことが示された。 [1] 皮膚黒色腫の組織学的分類では、ブレスローの侵襲の厚さおよび潰瘍の有無に関しては極めて高い一致が得られていたが、クラークの浸潤のレベル、退縮の存在、リンパ球浸潤などのその他の組織学的特徴に関しては十分な一致とはいえなかった。また別の研究では、専門病理医で構成されたパネルで検討された症例の38％で解釈が2つ以上に分かれていた。これらの研究は、良性色素性病変と早期黒色腫とを識別することがきわめて難しく、専門の皮膚病理医であっても意見が異なることがあるという事実を如実に示すものである。個々の患者で誤診の可能性を低くするために、第三者で資格を有する別の病理医によるレビューが必要である。 [2]

悪性黒色腫の顕微鏡的病期分類は、病変の垂直方向の厚さをmm単位で組織学的に検査した所見（ブレスロー分類）および/または局所浸潤の解剖学的レベル（クラーク分類）に基づいて決定する。ブレスローの侵襲の厚さは再現性が高く、厚さが1.5mmを超える病変では悪性黒色腫がその後の挙動をより正確に予測できるため、常に報告が必要とされる。原発腫瘍を正確に顕微鏡的病期分類するには、専門の病理医に標本全体を注意深く組織学的に評価してもらう必要がある。予後の予測は、性別および解剖学的部位によるほか、臨床評価および組織学的評価によっても修飾を加えるべきである。

クラーク分類（浸潤のレベル）

レベルI：皮に限局する病変（上皮内黒色腫）；浸潤性病変ではない。

レベルII：真皮乳頭層に浸潤するが乳頭網状層には達していない。

レベルIII：浸潤が真皮乳頭層全体に拡大するが、真皮網状層を貫通していない。

レベルIV：真皮網状層に浸潤するが、皮下組織には浸潤していない。

レベルV：真皮網状層を貫通して皮下組織に浸潤する。

米国がん合同委員会（AJCC）は、黒色腫を定義するためにTNM分類による病期分類を指定している。 [3]

TNMの定義

原発腫瘍（T）

TX：原発腫瘍の評価が不可能（切削生検または退縮した黒色腫など）

T0：原発腫瘍を認めない

Tis：上皮内黒色腫

T1：厚さ1.0mm以下の腫瘍で、潰瘍形成の有無を問わない

T2：厚さが1.0mmを超えるが2.0mmは超えない腫瘍で、潰瘍形成の有無を問わない

T3：厚さが2.0mmを超えるが4.0mmは超えない腫瘍で、潰瘍形成の有無を問わない

T4：厚さが4.0 mmを超える腫瘍で、潰瘍形成有無を問わない

所属リンパ節（N）

NX：所属リンパ節の評価が不可能

N0：所属リンパ節に転移を認めない

N1：1つのリンパ節に転移を認める

N2：2つもしくは3つの所属リンパ節への転移、またはリンパ節転移を伴わず所属部位のリンパ管内に限局した転移

N3：4つ以上の所属リンパ節への転移、互いに癒合したリンパ節転移、または所属リンパ節転移を伴うin-transit転移もしくは衛星病巣

[注: 顕微鏡的転移巣は選択的リンパ節郭清またはセンチネルリンパ節郭清により診断する；肉眼的リンパ節転移とは、治療的リンパ節郭清によって確認された臨床的に検知可能なリンパ節転移またはリンパ節転移のいずれかが肉眼的な嚢外進展を呈する場合と定義される。]

遠隔転移（M）

MX：遠隔転移の評価が不可能

M0：遠隔転移を認めない

M1：遠隔転移あり

臨床病期分類

臨床病期分類には原発巣の顕微鏡的病期分類のほか、転移を臨床的および/または放射線学的に評価した病期分類がある。従来通り、局所転移および遠隔転移を臨床的に評価したうえで原発巣を全摘して病期を判断する必要がある。 [3]

AJCC病期分類

0期

Tis、N0、M0

IA期

T1a、N0、M0

IB期

T1b、N0、M0

T2a、N0、M0

IIA期

T2b、N0、M0

T3a、N0、M0

IIB期

T3b、N0、M0

T4a、N0、M0

IIC期

T4b、N0、M0

III期

全てのT、N1、M0

全てのT、N2、M0

全てのT、N3、M0

IV期

全てのT、全てのN、M1

病理病期分類

臨床病期が0期またはIA期の患者（リンパ節転移のリスクが低く、リンパ節の病理学的評価を必要としない患者）を除き、病理学的病期分類では、原発巣の病期分類、センチネルリンパ節生検のほか、適応であれば完全リンパ節郭清による所属リンパ節の病理学所見を考慮する。 [3]

AJCC病期分類

0期

Tis、N0、M0

IA期

T1a、N0、M0

IB期

T1b、N0、M0

T2a、N0、M0

IIA期

T2b、N0、M0

T3a、N0、M0

IIB期

T3b、N0、M0

T4a、N0、M0

IIC期

T4b、N0、M0

IIIA期

T1-4a、N1a、M0

T1-4a、N2a、M0

IIIB期

T1-4b、N1a、M0

T1-4b、N2a、M0

T1-4a、N1b、M0

T1-4a、N2b、M0

T1-4a/b、N2c、M0

IIIC期

T1-4b、N1b、M0

T1-4b、N2b、M0

T1-4b、N2c、M0

全てのT、N3、M0

IV期

全てのT、全てのN、M1

参考文献

Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996.[PUBMED Abstract]

Farmer ER, Gonin R, Hanna MP: Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 27 (6): 528-31, 1996.[PUBMED Abstract]

Melanoma of the skin. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 209-220.[PUBMED Abstract]

治療法選択肢の概要

黒色腫は、腫瘍が原発部位以外に拡大していなければ治癒の可能性がきわめて高い。これらのほとんどが真皮乳頭層を越える浸潤のみられない浅い病巣（クラークレベルI-II；ブレスローの侵襲の厚さ1mm以下）である。限局性の黒色腫の治療法は、顕微鏡的な病期に応じたマージンをとった原発巣の外科切除である；厚さ2mm未満の病巣ではほとんどの場合、根治的再切除には1cmのマージンをとることになる。 [1] [2]

ブレスローの侵襲の厚さが2mmを超える黒色腫でも治癒を期待できる患者の割合は有意に高いが、原発層が厚い場合ほどリンパ節転移および/または全身転移のリスクが増大する。このような黒色腫の局所治療では、ブレスローの侵襲の厚さおよび解剖学的部位に基づいて切除範囲を判断して外科切除する。厚さ2～4mmの黒色腫ではほとんどの場合、根治的切除に2～3cmのマージンをとることになる。こうした黒色腫患者では、まずセンチネルリンパ節生検を実施し、その結果が顕微鏡的または肉眼的に陽性であれば完全なリンパ節郭清を検討すべきである。正確なリンパ節マッピングを実現するために、センチネルリンパ節生検は原発巣を広範囲切除する前に実施すべきである。ブレスローの侵襲の厚さが4mmを超える黒色腫の患者には、高用量のインターフェロンを用いた補助療法が検討されるべきである。

所属リンパ節に拡がった黒色腫でも、原発巣を広範囲に局所切除し、転移をみた所属リンパ節を切除すれば治癒することもある。 [3] [4] [5] [6] あるプロスペクティブなランダム化比較試験（EST-1684）では、高用量インターフェロンを投与された補助治療群では無再燃生存率および全生存率（OS）が観察群よりも高くなっていた。 [7] 同研究グループにより実施されたその後のランダム化試験（EST-1690）では、同じ高用量インターフェロンレジメンが採用され、無再燃生存率については有益であることが確認されたが、OSについての有益性は確認されなかった。 [8] さらにその後に行われたランダム化試験（E-2696）では、高用量のインターフェロンが無病生存率とOSの両方でガングリオシドワクチンよりも優れていることが実証された。 [9] 医師は、高用量インターフェロンレジメンにはかなりの副作用があることに留意し、慎重に患者をモニターする必要がある。比較的低用量のインターフェロンによる補助療法が無再燃生存率とOSのいずれにも影響を与えるということが、一貫して示されている。 [10] 補助化学療法ではOSは改善されない。高リスクの原発性四肢黒色腫の患者を対象とした第III相の多施設ランダム化試験（EORTC-18832）では、メルファランの患肢灌流が施行されたが、手術単独の場合と比較して無病生存率とOSのいずれについても有益性は示されなかった。 [11]

高用量インターロイキン-2（IL-2）療法により少数の患者で持続反応が認められたことが報告されているが、遠隔転移のみられる黒色腫が標準的治療によって治癒することはまれである。 [12] [13] 全身転移患者でも転移が1つの解剖学的部位に限局する場合は、全ての転移巣の完全切除によりときに長期生存が達成されることもある。 [14] [15] [16] [17] 遠隔転移患者はいずれも、併用化学療法や生物学的反応修飾物質（特異的モノクローナル抗体、インターフェロン、IL-2、腫瘍壊死因子アルファなど）、ワクチン免疫療法、生化学療法（免疫化学療法）などをはじめとする新たな治療法を模索するための臨床試験の格好の候補者であると考えられる。

悪性黒色腫が自然退縮した症例も報告されているが、自然完全退縮が認められた症例は1％未満である。 [18]

あらゆる病期に分類される黒色腫患者が現在進行中の臨床試験の対象になりうる。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

参考文献

Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.[PUBMED Abstract]

Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.[PUBMED Abstract]

Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000.[PUBMED Abstract]

Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998.[PUBMED Abstract]

Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.[PUBMED Abstract]

Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998.[PUBMED Abstract]

Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.[PUBMED Abstract]

Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.[PUBMED Abstract]

Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al.: High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 19 (5): 1430-6, 2001.[PUBMED Abstract]

Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.[PUBMED Abstract]

Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.[PUBMED Abstract]

Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999.[PUBMED Abstract]

Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000.[PUBMED Abstract]

Lee ML, Tomsu K, Von Eschen KB: Duration of survival for disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res 10 (1): 81-92, 2000.[PUBMED Abstract]

Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000.[PUBMED Abstract]

Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999.[PUBMED Abstract]

Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001.[PUBMED Abstract]

Wang TS, Lowe L, Smith JW 2nd, et al.: Complete spontaneous regression of pulmonary metastatic melanoma. Dermatol Surg 24 (8): 915-9, 1998.[PUBMED Abstract]

0期の黒色腫

0期の黒色腫は、以下の臨床病期分類により定義される：

Tis、N0、M0

0期の黒色腫患者では、病巣辺縁に顕微鏡的に病変のない最小限の幅をとって切除する。

I期の黒色腫

注：このセクションの本文中にある引用番号の後ろに、証拠レベルを付記しているものがある。治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、公式順位分類を採用している。（詳しい情報については、証拠レベルに関するPDQ要約を参照のこと。）

I期の黒色腫は、以下の臨床病期分類により定義される：

T1a、N0、M0

T1b、N0、M0

T2a、N0、M0

標準治療の選択肢：

現在得られている証拠から、厚さ2mm以下の病巣ではマージンを1cmとした根治的切除により保存的な治療が可能となることが示唆されている。あるランダム化臨床試験では、厚さ2mm以下の黒色腫の患者において、マージンを狭くとる場合（1cm）と広くとる場合（3cm以上）との比較が行われた。 [1] [2] 転移病巣の発生、無病生存、全生存（OS）のいずれにおいても、これら2群の間に差は観察されなかった。別の2件のランダム化試験では、2cmのマージンをとる場合とより広いマージンをとる場合（すなわち、4cmまたは5cm）との比較が行われたが、両試験とも、中央値で10年以上の追跡調査がなされ、局所再発、遠隔転移、OSではいずれについても両群間に統計的有意差は認められなかった。 [3] [4] [5] [証拠レベル：1iiA]Intergroup Melanoma Surgical Trialでは、切除マージンの4cmから2cmへの減少が、植皮実施の必要性の統計的に有意な減少（46％から11％へ減少、P<0.001）と入院期間の短縮に関連していた。 [5] 黒色腫の部位にもよるが、現在では大部分の患者に外来治療のみでこの手術を施行することが可能になった。

選択的所属リンパ節郭清の便益は、I期の黒色腫患者では証明されていない。しかし、中程度の厚さの腫瘍および/または潰瘍形成がみられる腫瘍患者に対するリンパ節マッピングならびにセンチネルリンパ節生検によって、所属リンパ節郭清ならびに補助療法が有益である潜在リンパ節病巣を有する患者を同定できる。 [6] [7] [8] [9]

International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial（MSLT-1）では、中程度の厚さ（この試験では1.2mm-3.5mmと定義された）の原発性黒色腫患者1,269人が含められた。 [10] 広範囲切除+センチネルリンパ節生検後、リンパ節陽性に対して直ちに完全リンパ節郭清を実施する群にランダムに割り付けられた患者と、リンパ節を観察し、その後のリンパ節再発に対してリンパ節郭清を遅れて実施する群にランダムに割り付けられた患者とでは、中央値にして59.8カ月経過時の黒色腫特異的な生存の優位性は認められなかった。 [10] [証拠レベル：1iiB]

この試験は顕微鏡的リンパ節転移を認める患者におけるリンパ節郭清の影響の差を検出するようには設計されなかった。 [10]

臨床評価段階にある治療選択肢：

臨床病期がI期の患者のうち潜在リンパ節病巣のある症例では治療失敗の割合が高いことから、臨床試験では、所属リンパ節郭清単独治療または補助療法を併用する所属リンパ節郭清が有益である患者を同定するために、顕微鏡的にも判らないセンチネルリンパ節転移を検知する新たな手技が検討されている。第III相試験Sunbelt Melanoma Trial（UAB-9735）が現在進行中であるが、その目的のひとつは、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）でのみ検出される顕微鏡的にも判らないセンチネルリンパ節転移を来した患者（すなわち、組織学および免疫組織化学検査ではセンチネルリンパ節が陰性である患者）において、高用量インターフェロンアルファ-2b補助療法を伴うまたは伴わないリンパ節郭清と経過観察とで、無病生存および全生存への効果の差を見きわめることである。この研究から生存率データは報告されていない。現在進行中の診断研究（UCCRC-9308）では、リンパ節および末梢血検体中に黒色腫抗原転写産物を検知するために、逆転写とPCRとの併用を試験している。

II期の黒色腫

II期の黒色腫は、以下の臨床病期分類により定義される：

T2b、N0、M0

T3a、N0、M0

T3b、N0、M0

T4a、N0、M0

T4b、N0、M0

標準治療の選択肢：

現在までに得られている証拠から、厚さ2～4mmの黒色腫には2cm以下の切除マージンが必要であることが示唆されている。Intergroup Melanoma Surgical Trial Task 2bでは、厚さ1mm～4mmの黒色触の患者において、2cmのマージンをとる場合と4cmのマージンをとる場合との比較が行われた。中央値で10年以上の追跡が行われたが、局所再発と生存のどちらについても2群間に有意差は認められなかった。マージンの4cmから2cmへの減少は、植皮実施の必要性の統計的に有意な減少（46％から11％へ減少、P<0.001）と入院期間の短縮に関連していた。 [1] 黒色腫の部位にもよるが、現在では大部分の患者に外来治療でこの手術を施行できる。英国で実施された研究では、厚さが2mmを超える黒色腫の患者が1cmのマージンをとる切除術と3cmのマージンをとる切除術とにランダムに割り付けられた。 [2] 切除辺縁1cmの患者の方が、局所領域再発率が高かったが（ハザード比[HR]=1.26；95％信頼区間[CI]、1.00～1.59；P=0.05）、生存では差がみられなかった（HR=1.24；95％CI、0.96～1.61；P=0.1）。このことから、厚さ2mm以上の黒色腫には1cmのマージンでは不十分な場合があるということが示唆される。厚さが4mmを超える黒色腫の患者については治療の指針となるデータがほとんど存在しない；しかしながら、大半のガイドラインでは、解剖学的に可能な場合は常に3cmの切除マージンをとることが推奨されている。II期の黒色腫患者では予防的所属リンパ節郭清が施行されてきたが、4件のプロスペクティブなランダム化試験では、生存という面でのこの手技の有益性を示すことはできていない。 [3] [4] [5] [6]

リンパ節マッピングおよびセンチネルリンパ節生検は、II期の黒色腫患者の所属リンパ節に潜在転移の有無を評価するために用いられているが、この両検査により、所属リンパ節郭清による病的状態を免れる患者および補助療法が有益な患者を同定できると考えられる。 [7] [8] [9] [10] [11] 数件の研究でセンチネルリンパ節生検の診断精度が明らかにされており、偽陰性率は0～2％である。 [7] [12] [13] [14] [15] [16] 原発腫瘍の認められる部位に生体青色色素および放射性医薬品を投与し、病巣が転移するリンパ流域にある最初のリンパ節を同定して切除し、顕微鏡的に検査する。転移性黒色腫が認められれば、第二段階として完全所属リンパ節郭清を施行する。センチネルリンパ節を正確に同定するためには、原発巣の広範囲切除の前にリンパ節マッピングとセンチネルリンパ節生検を施行する必要がある。

これまでのところ、所属リンパ節に認められる顕微鏡的転移性黒色腫の臨床的意義に関するプロスペクティブ試験のデータは出版されていないが、腫瘍の厚さが中程度かつ潜在転移が疑われる患者では、直ちに所属リンパ節郭清を施行する方がリンパ節転移の臨床徴候が認められるまでリンパ節郭清を遅らせるよりも生存率が高いことを示唆する証拠が数件ある。 [6] この見解は、あるランダム化試験のデータの事後のサブセット解析により得られたものであるため、慎重に検討する必要がある。

International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial（MSLT-1）では、中程度の厚さ（この試験では1.2mm-3.5mmと定義された）の原発性黒色腫患者1,269人が含められた。 [17] 広範囲切除+センチネルリンパ節生検後、リンパ節陽性に対して直ちに完全リンパ節郭清を実施する群にランダムに割り付けられた患者と、リンパ節を観察し、その後のリンパ節再発に対してリンパ節郭清を遅れて実施する群にランダムに割り付けられた患者とでは、中央値にして59.8カ月経過時の黒色腫特異的な生存の優位性は認められなかった。 [17] [証拠レベル：1iiB]

この試験は顕微鏡的リンパ節転移を認める患者におけるリンパ節郭清の影響の差を検出するようには設計されなかった。 [17]

補助療法：

ある多施設ランダム化比較研究（EST-1684）では、インターフェロンアルファ-2bの高用量レジメン（1日当たり2000万単位/体表面積m²を週5日、4週間、静脈内投与、その後、1日当たり1000万単位/体表面積m²を週3回、48週間、皮下投与）と経過観察との比較が行われている。 [18] この研究には、根治手術施行後の再発リスクが高い黒色腫患者（リンパ節転移を認めない厚さが4 mmを超える黒色腫の患者、もしくは厚さに関係なくリンパ節転移陽性の患者）287人が含まれていた。また、所属リンパ節のみに再発した黒色腫の患者も対象とした。中央値で7年間の追跡調査の時点で、高用量インターフェロン投与群に無再燃生存期間（P=0.002）および全生存期間（P=0.023）の有意な延長が示された。

全生存期間の中央値は、インターフェロンアルファ-2b高用量レジメン群では3.8年であり、それに対して観察群では2.8年であった。 [18] [証拠レベル：1iiA]II期の患者のサブセット解析では、無再燃生存または全生存に関して高用量インターフェロンの有益性は何ら示されなかった。このサブセット分析ではII期の患者数が少なかったため、この試験からこの特異的グループに関して意味のある結果を得るのは困難である。

同じ研究者により実施されたその後の多施設ランダム化比較研究（EST-1690）では、インターフェロンアルファの同じ高用量レジメンが、低用量レジメン（1日当たり300万単位/体表面積m²を週3回、104週間、皮下投与）と経過観察のいずれかと比較された。 [19] この試験の病期別の登録規準は初回の試験と同じであった。この3群対照試験には642人の患者が登録した。中央値で52カ月間の追跡調査時点で、高用量インターフェロン投与群（臨床病期がII期の患者を含む）の無再燃生存率が観察群よりも統計的に有意に高かった（P=0.03）；しかしながら、低用量インターフェロン投与群では観察群と比較して無再燃生存率に統計的有意差は認められなかった。高用量インターフェロン投与群、低用量インターフェロン投与群および観察群での推定5年無再燃生存率は、それぞれ44％、40％および35％であった。高用量および低用量のどちらに関しても、インターフェロンの投与が経過観察と比べて全生存に有益であるということは示されなかった（HR=1.0；P=0.995）。 [19] [証拠レベル：1iiA]

別の多施設プロスペクティブ試験（E-1694）では、IIB期またはIII期の黒色腫を切除した患者を上と同じ高用量インターフェロンアルファ-2bレジメン群またはGM2黒色腫複合抗原ワクチン（GM2-KLH/QS-21）（GMK）投与群にランダム化した。 [20] 880人の患者がランダムに割り付けられ、774人の患者が効力分析の対象となった。この試験は、GMKワクチンがインターフェロン治療よりも効力が劣るという中間評価が示されたのちに打ち切られた。高用量インターフェロン投与群では統計的に有意な無再燃生存が示された（HR=1.47；P=0.0015）ほか、全生存でも統計的に有意な有益性が示された（HR=1.52、P=0.009）。（ITT解析では、無再燃生存[HR=1.49]；全生存[HR=1.38]であった。）効力分析の対象となった集団では、リンパ節陰性（IIB期）のサブセットで最も大きな有益性が認められた（無再燃生存[HR=2.07]；全生存[HR=2.71]）。 [20] [証拠レベル：1iiA]

医師は高用量レジメンにはかなりの副作用があることに留意し、慎重に患者をモニターする必要がある。

補助療法として比較的低用量のインターフェロンを用いるランダム化試験が数件実施されている。これまでのところ、中用量または低用量のインターフェロンにより無再燃生存または全生存が改善されることを示す一貫した証拠は存在していない。 [21]

臨床評価段階にある治療選択肢：

この病期の症例では治療失敗の割合が高いため、新たにこの病期であると診断された患者には、可能であれば、補助化学療法および/または生物学的治療あるいは免疫療法を検討する臨床試験を選択することが適切である。別の臨床試験では、所属リンパ節郭清単独治療または補助療法を併用する所属リンパ節郭清が有用である患者を同定するために、顕微鏡的にわからないセンチネルリンパ節転移を検知する新たな手技が検討されている。第III相試験Sunbelt Melanoma Trial（UAB-9735）が進行中であるが、その目的のひとつは、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）でのみ検出される顕微鏡的にも判らないセンチネルリンパ節転移を来した患者（すなわち、組織学および免疫組織化学検査ではセンチネルリンパ節が陰性である患者）において、高用量インターフェロンアルファ-2b補助療法を伴うまたは伴わないリンパ節郭清と経過観察とで、無病生存および全生存への効果の差を見きわめることである。この研究から生存率データは報告されていない。現在進行中の診断研究（UCCRC-9308）では、リンパ節および末梢血検体中に黒色腫抗原転写産物を検知するために、逆転写とPCRとの併用を試験している。

現在進行中のある第III相試験（ECOG-1697）では、顕微鏡的陽性のリンパ節1つを伴うまたは伴わない厚さが1.5mmを超える黒色腫の患者を対象として、高用量インターフェロンアルファ-2bによる1カ月間の補助療法と経過観察とで、無再燃生存および全生存に対する効果が評価されている。別の第III相研究（EORTC-18952）では、II期またはIII期の黒色腫患者が中程度の高用量インターフェロンアルファ-2bによる補助療法、中程度の低用量インターフェロンアルファ-2bによる補助療法、または経過観察にランダム化されたが、その結果はまだ報告されていない。

高用量の化学療法と自己骨髄移植療法との併用により生存率が改善されるかどうかは明らかにされていない。 [22]

III期の黒色腫

III期の黒色腫は、以下の臨床的TNM分類により定義される：

全てのT、N1、M0

全てのT、N2、M0

全てのT、N3、M0

標準治療の選択肢：

腫瘍の厚さと位置にもよるが、1～3cmのマージンをとった原発腫瘍の広範囲局所切除。 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 切除の結果生じる欠損を閉じるために植皮が必要になることもある。

ある多施設ランダム化比較研究（EST-1684）では、インターフェロンアルファ-2bの高用量レジメン（1日当たり2000万単位/体表面積m²を週5日、4週間、静脈内投与、その後、1日当たり1000万単位/体表面積m²を週3回、48週間、皮下投与）と経過観察との比較が行われている。 [8] この研究には、根治手術施行後の再発リスクが高い黒色腫患者（リンパ節転移を認めない厚さが4 mmを超える黒色腫の患者、もしくは厚さに関係なくリンパ節転移陽性の患者）287人が含まれていた。また、所属リンパ節のみに再発した黒色腫の患者も対象とした。中央値で7年間の追跡調査の時点で、高用量インターフェロン投与群に無再燃生存期間（P=0.002）および全生存期間（P=0.024）の有意な延長が示された。

全生存期間の中央値は、インターフェロンアルファ-2b高用量レジメン群では3.8年であり、それに対して観察群では2.8年であった。 [8] [証拠レベル：1iiA]しかしながら、II期の患者のサブセット解析では、無再燃生存または全生存に関して高用量インターフェロンの有益性は何ら示されなかった。このサブセット分析ではII期の患者数が少なかったため、この試験からこの特異的グループに関して意味のある結果を得るのは困難である。

同じ研究者により実施されたその後の多施設ランダム化比較研究（EST-1690）では、インターフェロンアルファの同じ高用量レジメンが、低用量レジメン（1日当たり300万単位/体表面積m²を週3回、104週間、皮下投与）と経過観察のいずれかと比較された。 [9] この試験の病期別の登録規準は初回の試験と同じであった。この3群対照試験には642人の患者が登録した。中央値で52カ月間の追跡調査時点で、高用量インターフェロン投与群（臨床病期がII期の患者を含む）の無再燃生存率が観察群よりも統計的に有意に高かった（P=0.03）；しかしながら、低用量インターフェロン投与群では観察群と比較して無再燃生存率に統計的有意差は認められなかった。高用量インターフェロン投与群、低用量インターフェロン投与群および観察群での推定5年無再燃生存率は、それぞれ44％、40％および35％であった。高用量または低用量に関係なく、インターフェロン投与群は観察群よりも全生存に有益であることは明らかにされなかった（ハザード比[HR]=1.0；P=0.995）。 [9] [証拠レベル：1iiA]

両研究の高用量2群と観察2群とでプール解析が行われたが、高用量投与は無再燃生存に対して有意な有益性を有するものの生存に対しては有意な有益性はないということが示唆されている。 [9] [証拠レベル：1iiA]

別のプロスペクティブな多施設試験では、IIB期またはIII期の黒色腫を切除した患者が、同高用量インターフェロンアルファ-2bレジメン群とGM2黒色腫複合抗原ワクチン（GM2-KLH/QS-21）（GMK）投与群とにランダム化された。 [10] 880人の患者がランダム化され、774人の患者が効力分析の対象となった。この試験は、GMKワクチンがインターフェロン治療よりも効力が劣るという中間評価が示されたのちに打ち切られた。高用量インターフェロン投与群では、統計的に有意な無再燃生存が示された（HR=1.47；P=0.0015）ほか、全生存でも統計的に有意な有益性が示された（HR=1.52、P=0.009）。（ITT解析では、無再燃生存[HR=1.49]；全生存[HR=1.38]であった。）

臨床医は、高用量のレジメンには重大な毒性作用があることに留意すべきである。

補助療法として比較的低用量のインターフェロンを用いるランダム化試験が数件実施されている。これまでのところ、中用量または低用量のインターフェロンにより無再燃生存または全生存が改善されることを示す一貫した証拠は存在していない。 [11]

高用量の化学療法と自己骨髄移植療法との併用により生存率が改善されるかどうかは明らかにされていない。 [12]

臨床評価段階にある治療選択肢：

この病期では治療失敗の割合がきわめて高いため、特に新たにこの病期の黒色腫であると診断された患者は、補助化学療法および/または補助生物学的治療を評価する臨床試験あるいは標準治療によって原発巣を制御したのちの再発を予防する免疫賦活剤を評価する臨床試験に組み入れることが適切である。

現在進行中のある第III相試験（ECOG-1697）では、顕微鏡的陽性のリンパ節1つを伴うまたは伴わない厚さが1.5mmを超える黒色腫の患者を対象として、高用量インターフェロンアルファ-2bによる1カ月間の補助療法と経過観察とで、無再燃生存および全生存に対する効果が評価されている。別の進行中の第III相試験（EORTC-18991）では、フェニル化したインターフェロンアルファ-2bを用いる補助治療群と観察群とを比較評価している。ある第III相研究（EORTC-18952）では、II期またはIII期の黒色腫患者が中程度の高用量インターフェロンアルファ-2bによる補助療法、中程度の低用量インターフェロンα-2bによる補助療法、または経過観察にランダムに割り付けられたが、その結果はまだ報告されていない。

高リスクのIII期黒色腫の患者について、インターフェロンアルファ-2b投与と化学免疫療法とを比較評価する第III相臨床試験、例えば、SWOG-S0008およびMDA-ID-95196試験が進行中である。

四肢にin-transit転移および/または衛星病巣（IIIC期）を伴う患者では、メルファラン（L-PAM）の患肢温熱灌流に場合により腫瘍壊死因子アルファ（TNF-アルファ）を併用する治療法によって、高い腫瘍奏効率と症状緩和に関する便益が得られている。 [3] 第II相多施設ランダム化試験の結果から、L-PAMとTNF-アルファの併用レジメンにインターフェロンガンマを加えてみたが、何ら便益は示されなかった。 [13] L-PAMにTNFやその他の化学療法薬を併用した患肢灌流を評価する臨床試験、例えばACOSOG-Z0020およびMSKCC-99047試験が進行中である。

最近終了した第I/II相研究（MCC-11543）では、インターフェロンアルファ-2bと放射線療法との併用療法が評価され、現在結果が待たれている。

IV期の黒色腫

IV期の黒色腫は、以下の臨床病期分類により定義される：

全てのT、全てのN、M1

標準治療の選択肢：

遠隔転移およびリンパ節領域転移の認められる黒色腫では、所属リンパ節郭清を行えば一時的寛解をみることがある。肺、消化管、骨、場合によっては脳に認められる孤立性転移巣は、切除すれば一時的寛解をみることがあり、場合によっては長期生存を期待できる。 [1] [2] [3] 脳、骨および内臓に転移した症例では、放射線療法によって症状の緩和が期待できる。

進行黒色腫は、標準全身療法のほとんどに不応であるため、新たにこの病期の黒色腫であると診断された患者はいずれも臨床試験に組み入れることを考慮すべきである。進行性黒色腫は比較的治療に抵抗性を有するが、数種類の生物学的反応修飾物質および細胞毒性物質が客観的奏効を示すという報告がある。

ダカルバジン（DTIC）のほか、ニトロソウレア系抗がん剤のカルムスチン（BCNU）およびロムスチンの客観的奏効率は、約10～20％である。 [4] [5] [6] [7] 完全奏効が得られた限られた数の患者では長期間の寛解がみられることもあるが、反応は通常3～6カ月と短期間である。 [4] [7] 単剤で中等度の活性を有するその他の薬物としては、ビンカアルカロイド系薬剤、白金化合物、タキサンが挙げられる。 [4] [5] [8]

3剤併用療法の第II相試験では、単剤の場合よりも高い奏効率（22～45％）が示されている。 [4] [5] 2剤または3剤併用レジメンとDTIC単独投与とを比較したランダム化試験では、併用レジメンの優越性が一貫して示されてきたわけではないが、こうした試験ではサンプルサイズが限られており、臨床的には意味のあるわずかな反応または生存の差を検出できるだけの十分な検出力が確保されていなかった。 [4]

シスプラチン+BCNU+DTICの3剤併用レジメン（すなわち、Dartmouthレジメン）にタモキシフェンを加えたレジメンについては、複数の第II相試験で高い奏効率が示されており、20％の完全奏効率が数件の試験で認められている。 [4] 3剤+タモキシフェンの投与と3剤のみの投与を検証した第III相試験では、タモキシフェンを加えることの有益性は示されておらず、両群の奏効率はこの試験でも20～30％であった。 [9]

ある試験で、DTIC単独投与と3剤レジメン+タモキシフェン投与とが直接比較された。 [6] この試験では、腫瘍奏効率と全生存率ともに両群間に差は全く認められなかった。DTICの腫瘍奏効率10.2％に対して、3剤併用+タモキシフェンでは18.5％であった（P=0.09）。この他のランダム化比較試験の治療成績は未だ明らかにされていないため、併用レジメンがDTIC単独投与より優れているという証拠は未だ得られていない。

黒色腫に対して最も活性が大きいと思われる生物学的治療は、インターフェロンアルファとインターロイキン-2（IL-2）の2つである。インターフェロンの奏効率は8～22％であり、連日または週3回での長期間投与が週1回以上の間隔での投与スケジュールより優れているとみられている。 [10] IL-2レジメンの奏効率もほぼ同じであり、10～20％である。 [11] [12] [13] リンホカイン活性化キラー細胞（IL-2 ex vivoによって活性化された自己リンパ球）の追加や腫瘍浸潤リンパ球（IL-2の存在下で培養された腫瘍分離株に由来するリンパ球）によって同治療法の改善が試みられたが、奏効率と寛解期間延長のいずれについても、これらの治療法にかかる費用と複雑さに値するだけの十分な改善は認められなかった。インターフェロンおよびIL-2の併用療法を検査する第II相試験では高い奏効率が認められたが、インターフェロンおよびIL-2併用投与とIL-2単独投与とを85人の患者で比較した第III相試験では、併用療法の便益は何ら認められなかった。 [8]

化学療法および生物学的治療（免疫化学療法または生物化学療法）の併用療法と単独の化学療法とを比較する試験が進行中である。DTICおよびインターフェロン併用投与とDTIC単独投与とを比較した4件の小規模第III相試験では、一致した結果が得られなかった。 [4] 271人の患者が登録されたより大規模のランダム化試験では、適格患者258人がDTICの単独投与；DTIC+インターフェロンの併用投与；DTIC+タモキシフェンの併用投与；またはDTIC+インターフェロン+タモキシフェンの併用投与を受けた（2×2要因デザイン）。 [14] 奏効率、治療失敗までの期間または生存率に関して、各群間に統計的有意差は何ら認められなかった。インターフェロン投与群では毒性作用が増大した。 [14] [証拠レベル： 1iiA]数件の第II相試験では、 [15] [16] [17] IL-2がシスプラチンと併用投与され、有望な反応も得られたが、生存率の改善を裏づけるデータは得られていない。1件のプロスペクティブ試験では、化学療法（DTIC+シスプラチン+タモキシフェン）の単独治療と化学療法+IL-2+インターフェロンアルファ-2bの併用治療とに102人の患者がランダムに割り付けられた。 [18] 客観的奏効率と全生存率に関して両群間に統計的有意差は認められず、生物化学療法を受けた群では毒性副作用の増大が認められた。

DTIC単剤での治療と免疫療法を伴うまたは伴わない併用化学療法とを比較した20件のランダム化試験（患者3,273人）のメタアナリシスでは、DTICおよびインターフェロンアルファの併用投与ではDTIC単独投与の場合よりも腫瘍奏効率が53％高かったことが示された（95％信頼区間、1.10-2.13） [19] ；しかしながら、全生存率に差はみられなかった。

現在進行中の第II相および第III相試験、例えばEORTC-18951、UCCRC-9372、SFMH-BB-IND-5301、およびE-E3695試験では、複合生化学療法レジメン（インターフェロン、IL-2および化学療法）と単独の化学療法とを比較している。現時点では、生物化学療法が化学療法より優れているという証拠は得られておらず、現在進行中の試験や今後の試験の結果が待たれている。

臨床評価段階にある治療選択肢：

患者は、新しい形態の化学療法および/または生物学的治療（特異的モノクローナル抗体、インターロイキン、インターフェロン）もしくはワクチン療法を評価するための臨床試験の適当な候補者と考えるべきである。
骨、脊髄または脳に認められる転移巣に対する一時的寛解目的の放射線療法。
全ての既知病巣を完全外科切除する（SWOG-9430）。

再発黒色腫

再発黒色腫は、ほとんどの標準全身療法が奏効しないため、新たに黒色腫であると診断された患者はいずれも臨床試験に組み入れることを考慮すべきである。さらなる治療の決断は、先行治療、再発部位のほか各患者の考慮事項をはじめとする多くの因子に依存する。手術が可能でありうる部位（リンパ節、皮膚、脳、肺、肝および消化管を含む）に生じた孤立性の再発巣には外科手術が最も効力のある治療法である。 [1] [2] [3] 進行性黒色腫は比較的治療に抵抗性を有するが、数種類の生物学的反応修飾物質および細胞毒性物質が客観的奏効を示すという報告がある。

ダカルバジン（DTIC）のほか、ニトロソウレア系抗がん剤のカルムスチン（BCNU）およびロムスチンの客観的奏効率は、約10～20％である。 [2] [4] [5] [6] 完全奏効が得られた限られた数の患者では長期間の寛解がみられることもあるが、反応は通常3～6カ月と短期間である。 [4] [6] 単剤で中等度の活性を有するその他の薬物としては、ビンカアルカロイド系薬剤、白金化合物、タキサンが挙げられる。 [2] [4]

3剤併用療法の第II相試験では、単剤の場合よりも高い奏効率（22％-45％）が示された。 [2] [4] 2剤または3剤併用レジメンとDTIC単独投与とを比較したランダム化試験では、併用レジメンの優越性が一貫して示されてきたわけではないが、こうした試験ではサンプルサイズが限られており、臨床的には意味のあるわずかな反応または生存の差を検出できるだけの十分な検出力が確保されていなかった。 [4]

シスプラチン+BCNU+DTICの3剤併用レジメン（すなわち、Dartmouthレジメン）にタモキシフェンを加えたレジメンについては、複数の第II相試験で高い奏効率が示されており、20％の完全奏効率が数件の試験で認められている。 [4] 3剤+タモキシフェンの投与と3剤のみの投与を検証したある第III相試験では、タモキシフェンを加えることの有益性は示されておらず、両群の奏効率はこの試験でも20～30％であった。 [7]

ある試験で、DTIC単独投与と3剤レジメン+タモキシフェン投与とが直接比較された。 [5] この試験では、腫瘍奏効率と全生存率ともに両群間に差は全く認められなかった。DTICの腫瘍奏効率10.2％に対して、3剤併用+タモキシフェンでは18.5％であった（P=0.09）。この他のランダム化比較試験の治療成績は未だ明らかにされていないため、併用レジメンがDTIC単独投与より優れているとはまだ証明されていない。

黒色腫に対して最も活性が大きいと思われる生物学的治療は、インターフェロンアルファとインターロイキン-2（IL-2）の2つである。インターフェロンの奏効率は8～22％であり、連日または週3回での長期間投与が週1回以上の間隔での投与スケジュールより優れているとみられている。 [8] IL-2レジメンの奏効率もほぼ同じであり、10～20％である。 [9] [10] [11] リンホカイン活性化キラー細胞（IL-2 ex vivoによって活性化された自己リンパ球）の追加や腫瘍浸潤リンパ球（IL-2の存在下で培養された腫瘍分離株に由来するリンパ球）によって同治療法の改善が試みられたが、奏効率と寛解期間延長のいずれについても、これらの治療法にかかる費用と複雑さに値するだけの十分な改善は認められなかった。インターフェロンおよびIL-2の併用療法を検査する第II相試験では高い奏効率が認められたが、インターフェロンおよびIL-2併用投与とIL-2単独投与とを85人の患者で比較した第III相試験では、併用療法の便益は何ら認められなかった。 [12]

化学療法および生物学的治療（免疫化学療法または生物化学療法）の併用療法と単独の化学療法とを比較する試験が進行中である。DTICおよびインターフェロン併用投与とDTIC単独投与とを比較した4件の小規模第III相試験では、一致した結果が得られなかった。 [4] 271人の患者が登録されたより大規模のランダム化試験では、適格患者258人がDTICの単独投与；DTIC+インターフェロンの併用投与；DTIC+タモキシフェンの併用投与；またはDTIC+インターフェロン+タモキシフェンの併用投与を受けた（2×2要因デザイン）。 [13] 奏効率、治療失敗までの期間または生存率に関して、各群間に統計的有意差は何ら認められなかった。インターフェロン投与群では毒性副作用が増大した。 [13] [証拠レベル： 1iiA]

数件の第II相試験では、 [14] [15] [16] IL-2がシスプラチンと併用投与され、有望な反応も得られたが、生存率の改善を裏づけるデータは得られていない。1件のプロスペクティブ試験では、化学療法（DTIC+シスプラチン+タモキシフェン）の単独治療と化学療法+IL-2+インターフェロンアルファ-2bの併用治療とに102人の患者がランダムに割り付けられた。 [17] 客観的奏効率と全生存率に関して両群間に統計的有意差は認められず、生物化学療法を受けた群では毒性副作用の増大が認められた。

DTICの単剤治療と免疫療法を伴うまたは伴わない併用化学療法とを比較した20件のランダム化試験（患者3,273人）のメタアナリシスでは、DTICおよびインターフェロンアルファの併用投与ではDTIC単独投与の場合よりも腫瘍奏効率が53％高かったことが示された（95％信頼区間、1.10-2.13）。 [18] しかしながら、全生存率には差はみられなかった。

現在進行中の2件の第III相試験（E-E3695およびSWOG-S0008）では、複合生物化学療法レジメン（インターフェロン、IL-2および化学療法）と単独の化学療法とを比較している。現時点では、生物化学療法が化学療法より優れているという証拠は得られておらず、現在進行中の試験や今後の試験の結果が待たれている。

再発黒色腫病巣がin-transit転移または衛星転移として四肢に存在している患者では、体積の限られた病巣に対する標準治療は依然として外科切除のままである。In-transit転移および/または衛星病巣が複数存在する患者では、メルファランの患肢温熱灌流が約80％～90％の全腫瘍奏効率と7％～82％の完全奏効率とに関連してきた。 [19] [20] 複数の小規模単施設研究から、メルファランベースの患肢灌流に腫瘍壊死因子アルファ（TNFアルファ）を追加することによりさらに完全奏効率を高めうる（54％-90％）ことが示唆されている。 [20] [21] [22] [23] [24] あるプロスペクティブなランダム化多施設研究（ACSOG-Z0020）では、メルファラン単剤の患肢温熱灌流とメルファラン+TNFの患肢灌流との比較が行われたが、3カ月完全奏効率（メルファラン25％対メルファラン+TNF26％）にも全奏効率（メルファラン64％対メルファラン+TNF69％）にも統計的有意差は認められなかった。 [25] [証拠レベル：1iiDiv]さらに、メルファラン+TNFの患肢灌流は有害作用の増大と関連しており、灌流が行われた四肢に発生した筋骨格系合併症のために毒性関連切断となった例が2例含まれていた。

黒色腫は比較的放射線抵抗性の腫瘍であるが、症状緩和目的の放射線療法により一時的寛解が期待できる。レトロスペクティブ研究では、複数の脳転移、骨転移および脊髄圧迫が認められる患者では、放射線療法により症候の緩和およびいくらかの腫瘍の退縮がみられることが明らかにされている。 [26] [27] 骨転移または脊髄転移をみた黒色腫の症候を緩和するために最も有効な照射量分割法は明らかにされていないが、腫瘍耐性を抑えるために一回に高照射量を投与する手技が用いられることがある。最近終了した第I/II相臨床試験（MCC-11543）では、再発黒色腫患者において補助放射線療法+インターフェロンの評価が行われ、現在その結果が待たれている。

治療選択肢：

患者によっては、皮膚、内臓または脳に認められる孤立性の単独転移巣または局所転移巣を切除すれば、時に生存期間の延長と関連する。
四肢再発巣のin-transit転移巣および/または衛星病巣に対する患肢温熱灌流。 [25] 患肢灌流は、四肢再発巣に対する侵襲性を最小限に抑えた局所化学療法の手法として研究されている。 [28] [29]
骨、脊髄または脳に認められる転移巣に対する一時的寛解目的の放射線療法。
第I相および第II相臨床試験にみられる一時的寛解目的の生物学的治療および/または化学療法。
インターロイキン-2またはインターフェロンを用いる一時的寛解目的の療法により、場合によっては生存期間の延長をみることがある。

（症状緩和に関する詳しい情報については、疼痛に関する要約を参照のこと。）

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For more information, U.S. residents may call the National Cancer Institute's (NCI's) Cancer Information Service toll-free at 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237) Monday through Friday from 9:00 a.m. to 4:30 p.m.A trained Cancer Information Specialist is available to answer your questions.

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The NCI has booklets and other materials for patients, health professionals, and the public.These publications discuss types of cancer, methods of cancer treatment, coping with cancer, and clinical trials.Some publications provide information on tests for cancer, cancer causes and prevention, cancer statistics, and NCI research activities.NCI materials on these and other topics may be ordered online or printed directly from the NCI Publications Locator.These materials can also be ordered by telephone from the Cancer Information Service toll-free at 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

本要約の変更点（07/01/2009）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

一般情報

新規症例数および死亡数の推定値に関する統計が2009年度用に更新された（引用、参考文献1としてAmerican Cancer Society）。

本PDQ要約の目的

一般情報

参考文献

細胞分類

病期情報

クラーク分類（浸潤のレベル）

TNMの定義

臨床病期分類

AJCC病期分類

病理病期分類

AJCC病期分類

参考文献

治療法選択肢の概要

参考文献

0期の黒色腫

最新の臨床試験

I期の黒色腫

最新の臨床試験

参考文献

II期の黒色腫

最新の臨床試験

参考文献

III期の黒色腫

最新の臨床試験

参考文献

IV期の黒色腫

最新の臨床試験

参考文献

再発黒色腫

最新の臨床試験

参考文献

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本要約の変更点（07/01/2009）