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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

慢性リンパ性白血病の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2019-03-05
    翻訳更新日 : 2019-05-22


医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、慢性リンパ性白血病の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

慢性リンパ性白血病(CLL)に関する一般情報

発生率および死亡率

米国において、2019年に推定されるCLLの新規症例数および死亡数: [1]


  • 新規症例数:20,720。

  • 死亡数:3,930。

慢性リンパ性白血病(CLL)は、形態学的には成熟しているが免疫学的には成熟度が低いリンパ球の疾患であり、血液、骨髄およびリンパ組織にこのような細胞が進行性に蓄積することによって発症する。 [2] この疾患では、血液中のリンパ球数が通常5,000/mm3以上あり、特徴的な免疫表現型(CD5陽性およびCD23陽性のB細胞)を示す。 [3] [4] 末梢血中の単クローン性B-CLL様細胞を検出する分析感度が向上したのに伴い、研究者は、40歳を超える成人の3%および60歳を超える成人の6%に単クローン性B細胞リンパ球増加症を検出している。 [5] そういった早期の検出および診断は、このグループの生存改善を誤って示唆し、生涯診断されないままであったであろう一部の患者を不必要に心配させるか、あるいは治療に帰着させるという、過剰診断または偽疾患として文献に知られる状況となりうる。 [6] [7]

900人を超える患者を対象に中央値で5~7年間プロスペクティブに追跡した2件の選択的シリーズにおいて、化学療法が必要な顕性のCLLが7%の患者に発生した。 [5] [8] データベース分析で診断前77ヵ月以内に末梢血が得られる場合、CLLの診断を受けたほぼすべての患者で診断前のB細胞クローンが同定された。 [4] [9]

進行性CLLの患者には、標準量での化学療法による治療では、治癒は得られず、同種造血幹細胞移植を実施した一定の条件の元に選択された患者では、無病生存期間の延長が得られている。 [10] [11] [12] [13] [14] 合併症のない早期CLLでは、白血病に対する治療は必要のないことが多い。 [15] 全患者に対する生存期間中央値は、1970年代から1990年代のデータによる以前の試験では8~12年である。 [15] [16] しかしながら、個々の患者では生存期間に大きな差があり、数ヵ月から正常な平均余命までさまざまである。治療は、疾患の臨床像に基づいて個別に対応する必要がある。 [17]

ある報告によると、CLLは主に中年者および高齢者に発症し、高齢になるほどその頻度は増大する。 [18] CLLの臨床経過は、この他の明らかな病変を伴わない緩徐な進行のリンパ球増加症から、同時に汎血球減少を伴う全身性のリンパ組織腫大へと進行する。このような患者では、出血および感染をはじめとする汎血球減少の合併症が主な死因である。 [19] クームス陽性の溶血性貧血、免疫性血小板減少症および免疫グロブリン値の低下をはじめとする免疫学的異常はいずれも、CLLの管理を複雑にする。 [20] 臨床的転帰の予測に有用である予後因子には、細胞遺伝学的サブグループ、免疫グロブリンの突然変異状態、ZAP-70、およびCD38が挙げられる。 [2] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] (詳しい情報については、本要約の慢性リンパ性白血病の病期情報のセクションの予後因子のサブセクションを参照のこと。)通常びまん性大B細胞リンパ腫でリヒター転化と呼ばれる侵攻性高悪性度非ホジキンリンパ腫を発症する患者は、予後不良である。 [30] CLL患者は他の悪性腫瘍のリスクが治療前でも高い。 [31] 米国国立がん研究所のSurveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)データベースのほぼ200万人のがん患者を対象にした集団ベースの解析により、既にCLLに罹患しており、その後大腸がんおよび乳がんを発症する患者に対するがん特異的な生存は、先行するCLLが認められない大腸がんおよび乳がん患者に対するがん特異的な生存よりも、年齢、性別、人種、および病期で調整し、CLL関連死を除外した後、有意に低い(大腸がんについてハザード比[HR]、1.46;P < 0.001、および乳がんについてHR、1.41;P = 0.005)ことが示唆されている。 [32]

細胞表面マーカーの検査によって、この他の疾患とは区別できる。CLLのリンパ球は、T細胞抗原CD5とB細胞抗原CD19およびCD20とを同時に発現している。 [33] この同時発現は、この他の疾患ではマントル細胞リンパ腫にみられるのみである。CLLのB細胞は、(正常な末梢血B細胞と比較して)膜表面免疫グロブリンと一本のL鎖(κまたはλ)の発現量が比較的低い。 [15] CLLは、特徴的なクローン集団を示す形態学的特徴および免疫表現型の特徴と相まったリンパ球絶対数の増加および/または骨髄浸潤によって診断される。

鑑別診断には、有毛細胞白血病およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を除外しなければならない。(詳しい情報については、有毛細胞白血病および成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)ワルデンシュトレームマクログロブリン血症は、免疫グロブリンMの増加によるマクログロブリン血症に随伴する過粘稠度症候群を除いて、CLLとほぼ同じ自然史をたどり、治療選択肢もほぼ同じである。前リンパ球性白血病(PLL)はまれな疾患であり、CD19、CD20ならびに膜表面免疫グロブリン陽性かつCD5陰性という典型的な表現型をもつ前リンパ球が血中に過剰にみられるという特徴を示す。このような患者には脾腫が認められ、低用量から高用量までのいずれの用量の化学療法にも反応しにくい。 [15] [34]

クラドリビン(2-クロロデオキシアデノシン)は、de novoのB細胞前リンパ球性白血病患者に対して活性のある薬(60%の完全寛解率)である。 [35] [証拠レベル:3iiiDiv]先の化学療法(通常、ペントスタチンまたはクラドリビン)の失敗後、抗ヒトCD52モノクローナル抗体であるアレムツズマブ(キャンパス-1H)を、T細胞前リンパ球性白血病の患者76人に使用したところ、奏効率は51%(95%信頼区間、40%-63%)で、進行までの期間の中央値は4.5ヵ月(範囲、0.1~45.4ヵ月)であった。 [36] [証拠レベル:3iiiDiv]これらの奏効率は、別の研究者によって確認されている。 [37] [21] 前リンパ球系病態転化を示すCLL患者は、典型的なCLL表現型を維持しており、PLL患者よりも予後不良である。

大型顆粒リンパ球(LGL)白血病は、NK細胞の免疫表現型(CD2、CD16、およびCD56)またはT細胞の免疫表現型(CD2、CD3、およびCD8)をもつリンパ球増加症で特徴付けられる。 [38] [39] [40] しばしば、このような患者には好中球減少症および関節リウマチの病歴がみられる。自然史は緩慢な経過を示し、しばしば貧血および脾腫で特徴付けられる。この状態は、フェルティ症候群の臨床的範囲に入るようである。 [41] T細胞LGL白血病患者のほぼ50%にみられる特徴的な遺伝学的所見として、シグナル伝達性転写因子3遺伝子(STAT 3)の突然変異が含まれる。 [42] 治療には、低用量の経口シクロホスファミドまたはメトトレキサート、シクロスポリン、および重度の好中球減少の間に罹った細菌感染の治療が含まれる。 [38] [40] [43] [44]

関連する要約

CLLに関する情報を含む他のPDQ要約には、以下のものがある:



参考文献
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2019. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2019. Available online. Last accessed January 23, 2019.[PUBMED Abstract]

  2. Dighiero G, Hamblin TJ: Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 371 (9617): 1017-29, 2008.[PUBMED Abstract]

  3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008.[PUBMED Abstract]

  4. Shanafelt TD, Kay NE, Jenkins G, et al.: B-cell count and survival: differentiating chronic lymphocytic leukemia from monoclonal B-cell lymphocytosis based on clinical outcome. Blood 113 (18): 4188-96, 2009.[PUBMED Abstract]

  5. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, et al.: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359 (6): 575-83, 2008.[PUBMED Abstract]

  6. Dighiero G: Monoclonal B-cell lymphocytosis--a frequent premalignant condition. N Engl J Med 359 (6): 638-40, 2008.[PUBMED Abstract]

  7. Fazi C, Scarfò L, Pecciarini L, et al.: General population low-count CLL-like MBL persists over time without clinical progression, although carrying the same cytogenetic abnormalities of CLL. Blood 118 (25): 6618-25, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Shanafelt TD, Kay NE, Rabe KG, et al.: Brief report: natural history of individuals with clinically recognized monoclonal B-cell lymphocytosis compared with patients with Rai 0 chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 27 (24): 3959-63, 2009.[PUBMED Abstract]

  9. Landgren O, Albitar M, Ma W, et al.: B-cell clones as early markers for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 360 (7): 659-67, 2009.[PUBMED Abstract]

  10. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004.[PUBMED Abstract]

  11. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  12. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002.[PUBMED Abstract]

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  17. Montserrat E: CLL therapy: progress at last! Blood 105 (1): 2-3, 2005.[PUBMED Abstract]

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  20. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000.[PUBMED Abstract]

  21. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000.[PUBMED Abstract]

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  24. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001.[PUBMED Abstract]

  25. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, et al.: Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med 194 (11): 1625-38, 2001.[PUBMED Abstract]

  26. Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, et al.: ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 363 (9403): 105-11, 2004.[PUBMED Abstract]

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  28. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006.[PUBMED Abstract]

  29. Byrd JC, Gribben JG, Peterson BL, et al.: Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia: justification for risk-adapted therapy. J Clin Oncol 24 (3): 437-43, 2006.[PUBMED Abstract]

  30. Tsimberidou AM, Keating MJ: Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 103 (2): 216-28, 2005.[PUBMED Abstract]

  31. Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P, et al.: Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 27 (6): 904-10, 2009.[PUBMED Abstract]

  32. Solomon BM, Rabe KG, Slager SL, et al.: Overall and cancer-specific survival of patients with breast, colon, kidney, and lung cancers with and without chronic lymphocytic leukemia: a SEER population-based study. J Clin Oncol 31 (7): 930-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  33. DiGiuseppe JA, Borowitz MJ: Clinical utility of flow cytometry in the chronic lymphoid leukemias. Semin Oncol 25 (1): 6-10, 1998.[PUBMED Abstract]

  34. Melo JV, Catovsky D, Galton DA: The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical and laboratory features of 300 patients and characterization of an intermediate group. Br J Haematol 63 (2): 377-87, 1986.[PUBMED Abstract]

  35. Saven A, Lee T, Schlutz M, et al.: Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. J Clin Oncol 15 (1): 37-43, 1997.[PUBMED Abstract]

  36. Keating MJ, Cazin B, Coutré S, et al.: Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed. J Clin Oncol 20 (1): 205-13, 2002.[PUBMED Abstract]

  37. Dearden CE, Matutes E, Catovsky D: Alemtuzumab in T-cell malignancies. Med Oncol 19 (Suppl): S27-32, 2002.[PUBMED Abstract]

  38. Sokol L, Loughran TP Jr: Large granular lymphocyte leukemia. Oncologist 11 (3): 263-73, 2006.[PUBMED Abstract]

  39. Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al.: The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood 89 (1): 256-60, 1997.[PUBMED Abstract]

  40. Lamy T, Loughran TP Jr: How I treat LGL leukemia. Blood 117 (10): 2764-74, 2011.[PUBMED Abstract]

  41. Bowman SJ, Sivakumaran M, Snowden N, et al.: The large granular lymphocyte syndrome with rheumatoid arthritis. Immunogenetic evidence for a broader definition of Felty's syndrome. Arthritis Rheum 37 (9): 1326-30, 1994.[PUBMED Abstract]

  42. Koskela HL, Eldfors S, Ellonen P, et al.: Somatic STAT3 mutations in large granular lymphocytic leukemia. N Engl J Med 366 (20): 1905-13, 2012.[PUBMED Abstract]

  43. Loughran TP Jr, Kidd PG, Starkebaum G: Treatment of large granular lymphocyte leukemia with oral low-dose methotrexate. Blood 84 (7): 2164-70, 1994.[PUBMED Abstract]

  44. Dhodapkar MV, Li CY, Lust JA, et al.: Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood 84 (5): 1620-7, 1994.[PUBMED Abstract]

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CLLの病期情報

慢性リンパ性白血病(CLL)において病期分類は有用で、これにより予後を予測し、患者を層別化して、また特異的な治療法の結果を解釈する上での比較も可能となる。貧血および血小板減少は、主要かつ不良な予後変数である。

CLLには標準的な病期分類はない。Rai病期分類とBinet分類を以下に示す。 [1] [2] 米国国立がん研究所(NCI)後援のワーキンググループは、今後のCLLの臨床試験に用いられる適格性、反応および毒性作用に関する判定基準の公式化標準化ガイドラインを作成している。 [3]

Rai病期分類

0期

0期の慢性リンパ性白血病はリンパ球絶対数の増加(>15,000/mm3)を特徴とし、リンパ節腫脹、肝脾腫、貧血、または血小板減少はみられない。

I期

I期の慢性リンパ性白血病はリンパ節腫脹を伴うリンパ球絶対数の増加を特徴とし、肝脾腫、貧血および血小板減少はみられない。

II期

II期の慢性リンパ性白血病は、リンパ節腫脹を伴うまたは伴わず、肝腫または脾腫のいずれかを伴うリンパ球絶対数の増加を特徴とする。

III期

III期の慢性リンパ性白血病は、リンパ節腫脹、肝腫または脾腫を伴うまたは伴わないリンパ球絶対数の増加および貧血(ヘモグロビン < 11g/dL)を特徴とする。

IV期

IV期の慢性リンパ性白血病は、リンパ節腫脹、肝腫、脾腫または貧血を伴うまたは伴わないリンパ球絶対数の増加および血小板減少(< 100,000/mm3)を特徴とする。

Binet分類

臨床病期A期*

臨床病期がA期の慢性リンパ性白血病は、貧血も血小板減少も認められず、リンパ系浸潤領域が2ヵ所以下であることを特徴とする(Rai分類では0期、I期およびII期)。

臨床病期B期*

臨床病期がB期の慢性リンパ性白血病は、貧血も血小板減少も認められず、リンパ系浸潤領域が3ヵ所以上であることを特徴とする(Rai分類ではI期およびII期)。

臨床病期C期

臨床病期がC期の慢性リンパ性白血病は、リンパ節腫大領域の数に関係なく貧血および/または血小板減少を特徴とする(Rai分類ではIII期およびIV期)。

*[注: リンパ領域には、頸部、腋窩、鼠径部および脾臓がある。]

Binet分類には、骨髄機能不全を伴うCLLに関与するリンパ組織の数が組み込まれている。その主要な利点は、Rai病期分類におけるよりも良好な予後をもつ、この疾患の主脾臓型を認識することと、貧血あるいは血小板減少の存在は同等な予後を示しそれらにより病期を分けるメリットがないことを認識することにある。いずれの分類でも細胞減少の原因については免疫性であるか非免疫性であるかの区別はしていない。広範囲の骨髄浸潤および産生障害によって血小板減少と貧血またはそのいずれかを来した患者(RaiではIII/IV期、BinetではC期)は、免疫性の細胞減少を来した患者よりも予後不良である。 [4] CLL国際ワークショップでは、次のようなRai分類とBinet分類を統合することが推奨されている:A(0)、A(I)、A(II);B(I)、B(II);およびC(III)、C(IV)。 [5] NCI後援のワーキンググループは、臨床試験および一般診療の場の両者におけるCLLの診断と治療法のガイドラインを発表した。 [3] このような分類を用いることによって、臨床結果の比較および治療ガイドラインの確立が可能になる。

予後因子

現在では新たな予後マーカーが臨床家および研究者に利用可能となっている。 [6] [7] [8] 臨床試験において患者を層別化して、治療の必要性を評価し、治療の種類を選択する一助とするため、これらのマーカーの使用が引き続き進展している。新たな予後マーカーには以下のものがある:


  • 免疫グロブリン可変領域のH鎖遺伝子(IgVH)の突然変異。 [9] [10] [11] [12] [13] この領域におけるかなりの数の突然変異の所見は、20~25年を超える生存期間中央値と関連する。この突然変異の非存在は8~10年の生存期間中央値と関連する。

  • 蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)により検出される染色体異常。レトロスペクティブ研究およびプロスペクティブ研究においてFISHでの染色体異常は予後と関連し、時の経過とともにクローン性増殖が認められている。 [14] [15] [16] [17] 13q-は予後良好である(あるプロスペクティブ研究においてOS期間中央値17年)。 [17] 12トリソミー、11q-は予後不良である(あるプロスペクティブ試験において全生存期間[OS]中央値9~11年)。 [17] 特に17p-は、TP53の突然変異、および標準治療法の選択肢に対する不良な奏効率および短い奏効期間と関連している。 [12] 17p-は最も予後不良である(1件のプロスペクティブ試験においてOS中央値7年)。 [17] [18] [19] 同じ患者において、(予後不良を示唆する)11q-、17p-などの不良な細胞遺伝学と(予後良好を示唆する)ZAP-70の陰性が同時にみられる場合は予後不良であった。 [20] こうした知見から、これらの予後マーカーの組み合わせを検証するプロスペクティブ試験の必要性が強調されている。 [21]

  • CD38免疫表現型。 [10] [22] CD38陽性(>30%)はより不良な予後と相関するが、IgVHの突然変異状態を予後に対するゴールドスタンダードとして使用した場合に偽陽性率は30%、偽陰性率は50%である。

その他の予後因子は以下の通りである:


  • 病期。 [1] [2] (詳しい情報については、本要約のRai病期分類およびBinet分類のセクションを参照のこと。)

  • ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影(PET-CT)スキャンの結果。レトロスペクティブにレビューされた432人の患者のうち、209人では最大標準摂取率(SUV:standardized uptake value)(SUVmax)が5以上であった。 [23] これらの患者の80%が組織学的に侵攻性のCLLまたはリヒター症候群を有し、これらの疾患実体はどちらも一様に予後不良であった。SUVmaxが10以上の場合の5年OS率はわずか30%であった。 [23]

  • リンパ球の倍加時間(1年を超える白血球数の倍加は予後良好を意味する)。 [24]

  • β2-ミクログロブリン(高いレベルは予後不良を意味する)。 [25]

CLLに対する国際予後指標(IPI)(CLL-IPI)では、免疫グロブリン可変領域の重鎖遺伝子変異(IgVH)、臨床病期、年齢(65歳以下 vs 65歳超)、およびTP53状態(非変異 vs del[17p]またはTP53変異、あるいはその両方)に基づいて4つの予後サブグループが特定された。 [26]


参考文献
  1. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46 (2): 219-34, 1975.[PUBMED Abstract]

  2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48 (1): 198-206, 1981.[PUBMED Abstract]

  3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008.[PUBMED Abstract]

  4. Moreno C, Hodgson K, Ferrer G, et al.: Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia: prevalence, clinical associations, and prognostic significance. Blood 116 (23): 4771-6, 2010.[PUBMED Abstract]

  5. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Ann Intern Med 110 (3): 236-8, 1989.[PUBMED Abstract]

  6. Dighiero G, Hamblin TJ: Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 371 (9617): 1017-29, 2008.[PUBMED Abstract]

  7. Developments in the treatment of lymphoproliferative disorders: rising to the new challenges of CLL therapy. A report of a symposium presented during the 48th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, December 8, 2006, Orlando, Florida. Clin Adv Hematol Oncol 5 (3 Suppl 5): 1-14; quiz 15-6, 2007.[PUBMED Abstract]

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  15. Kröber A, Seiler T, Benner A, et al.: V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 100 (4): 1410-6, 2002.[PUBMED Abstract]

  16. Catovsky D, Fooks J, Richards S: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol 72 (2): 141-9, 1989.[PUBMED Abstract]

  17. Shanafelt TD, Witzig TE, Fink SR, et al.: Prospective evaluation of clonal evolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (28): 4634-41, 2006.[PUBMED Abstract]

  18. Grever MR, Lucas DM, Dewald GW, et al.: Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the US Intergroup Phase III Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 799-804, 2007.[PUBMED Abstract]

  19. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al.: Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 370 (9583): 230-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  20. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006.[PUBMED Abstract]

  21. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al.: Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 107 (3): 859-61, 2006.[PUBMED Abstract]

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  26. International CLL-IPI working group: An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 17 (6): 779-90, 2016.[PUBMED Abstract]

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CLLの治療法選択肢の概要

慢性リンパ性白血病(CLL)の治療は、感染性、出血性または免疫性の合併症に対する治療による定期的な観察から、ステロイド、アルキル化剤、プリンアナログ、多剤併用化学療法、モノクローナル抗体および移植という選択肢をはじめとする種々の治療法選択肢まで多岐にわたる。 [1] この疾患は、一般に治癒が得られず、高齢者に発生し、さらにしばしば緩徐に進行するため、保存的方法で最もよく治療される。 [1] 無症候の患者には、疾患が進行して症状が現れるまで治療を延期することもある。進行速度は患者によって異なり、長期間安定していて、ときには自然に退縮する場合もあることから、臨床経過を監視するために頻繁に注意深く観察する必要がある。 [2]

ランダム化試験のメタアナリシスでは、病期が早期にある慢性リンパ性白血病患者では直ちに治療を開始した方が治療の開始を遅らせるよりも生存の有益性が得られるという結果も、病期の進行した患者ではアントラサイクリンを組み入れた併用レジメンを使用した方がアルキル化剤の単独使用よりも生存の有益性が得られるという結果も示されていない。 [3] [証拠レベル:1iiA]免疫グロブリン可変領域のH鎖(IgVH )遺伝子変異、蛍光in situハイブリダイゼーション検査または細胞遺伝学的検査による染色体異常、β2ミクログロブリン、リンパ球の倍加時間などのさまざまな臨床的因子は、疾患の進行を予想するのに有用な可能性がある。 [1]

進行したCLLにおける感染性の合併症は、1つには、低γグロブリン血症を来した結果、細菌性またはウイルス性の病原体に対して液性免疫による防御機構が働かないためである。帯状疱疹はこのような患者によくみられるウイルス感染であるが、ニューモシスティス-カリニおよびカンジダ-アルビカンスによる感染症も発症することがある。このような患者が長期生存するには、感染症の早期認識と適切な治療の開始が決め手となる。CLLで低γグロブリン血症の患者を対象として静脈注射用免疫グロブリン(400mg/kgを3週間ごとに1年間投与)を投与したランダム化研究では、細菌感染が有意に減少し、研究期間中の初回感染の発症が有意に遅延した。 [4] しかしながら、生存期間に対する効果は認めらない。免疫グロブリンをルーチンに長期間静脈内投与するには費用がかかり、(1年以上の)長期的な有益性は証明されていない。 [5] [6]

患者のごく一部には、このほか二次性の悪性腫瘍および治療誘発性の急性白血病が発症する。 [7] CLLがびまん性大細胞リンパ腫(リヒター症候群)に転化すると予後不良になり、患者の20%は積極的な多剤併用化学療法により5年以上生存するが、生存期間中央値は1年未満である。 [8] (詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

病期に関係なくCLL患者では自己免疫性溶血性貧血および/または血小板減少症が発症することがある。 [9] 初期療法には、アルキル化剤を併用または併用しないコルチコステロイドが含まれる(フルダラビンは溶血性貧血を悪化させることがある)。この患者には赤血球または血小板のいずれもうまく輸血することが難しいため、できれば骨髄抑制を来す化学療法を実施する前に、コルチコステロイドを投与して自己免疫性の破壊を制御することがしばしば勧められる。代替の治療法としては、高用量免疫グロブリン、リツキシマブ、シクロスポリン、アザチオプリン、脾臓摘出術および脾に対する低線量放射線療法が挙げられる。 [10] [11] 腫瘍崩壊症候群は、巨大病変を有する患者に化学療法を実施した場合にみられるまれな合併症(患者300人中1人にみられる)である。 [12]

形態学的にCLLを示す症例の約1%は、T細胞マーカー(CD4およびCD7)を発現し、そのT細胞受容体遺伝子の再構成がクローン性に認められる。このような患者では皮膚病変が高い頻度でみられ、リンパ球の形態がさらに変わりやすいほか、化学療法に対して最小限の反応しか認められず、生存期間中央値(13ヵ月)が短くなる。 [13]

治療を完了した後に追跡される患者では、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンの役割はきわめて限られている;ドイツCLL研究グループによる3件のプロスペクティブ試験では、CTキャンまたは超音波検査により再燃治療の意思決定を行った患者は、176人中わずか2人であった。 [14]


参考文献
  1. Gribben JG, O'Brien S: Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (5): 544-50, 2011.[PUBMED Abstract]

  2. Del Giudice I, Chiaretti S, Tavolaro S, et al.: Spontaneous regression of chronic lymphocytic leukemia: clinical and biologic features of 9 cases. Blood 114 (3): 638-46, 2009.[PUBMED Abstract]

  3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.[PUBMED Abstract]

  4. Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlled clinical trial. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 319 (14): 902-7, 1988.[PUBMED Abstract]

  5. Griffiths H, Brennan V, Lea J, et al.: Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 73 (2): 366-8, 1989.[PUBMED Abstract]

  6. Weeks JC, Tierney MR, Weinstein MC: Cost effectiveness of prophylactic intravenous immune globulin in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 325 (2): 81-6, 1991.[PUBMED Abstract]

  7. Maddocks-Christianson K, Slager SL, Zent CS, et al.: Risk factors for development of a second lymphoid malignancy in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 139 (3): 398-404, 2007.[PUBMED Abstract]

  8. Robertson LE, Pugh W, O'Brien S, et al.: Richter's syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol 11 (10): 1985-9, 1993.[PUBMED Abstract]

  9. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000.[PUBMED Abstract]

  10. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995.[PUBMED Abstract]

  11. Kaufman M, Limaye SA, Driscoll N, et al.: A combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone effectively treats immune cytopenias of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 50 (6): 892-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  12. Cheson BD, Frame JN, Vena D, et al.: Tumor lysis syndrome: an uncommon complication of fludarabine therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 16 (7): 2313-20, 1998.[PUBMED Abstract]

  13. Hoyer JD, Ross CW, Li CY, et al.: True T-cell chronic lymphocytic leukemia: a morphologic and immunophenotypic study of 25 cases. Blood 86 (3): 1163-9, 1995.[PUBMED Abstract]

  14. Eichhorst BF, Fischer K, Fink AM, et al.: Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a meta-analysis. Blood 117 (6): 1817-21, 2011.[PUBMED Abstract]

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0期のCLL

0期の慢性リンパ性白血病(CLL)は緩徐進行性のため、化学療法による治療の適応はなく、経過観察が一般に受け入れられているアプローチである。 [1] フランスCLL共同研究グループは、過去に未治療のA期の患者1,535人を対象に、クロラムブシルによる治療群または即時治療を行わない群のいずれかにランダムに割り付け、クロラムブシルによる即時治療に延命効果がないことを明らかにした。 [2] [証拠レベル:1iiA]クロラムブシルによる治療を即時に実施するか、または後に実施するかを比較した(先に述べたFrench Cooperative Groupによる試験をはじめとする)6試験のメタアナリシスでは、10年での全生存に差はみられなかった。 [3] [証拠レベル:1iiA]イブルチニブなど、ヌクレオシドアナログまたはこの他の新たな戦略による即時治療が経過観察より優れているかどうかはよく分かっていない。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、 臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、 こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。


参考文献
  1. Casper JT: Prognostic features of early chronic lymphocytic leukaemia. International Workshop on CLL. Lancet 2 (8669): 968-9, 1989.[PUBMED Abstract]

  2. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998.[PUBMED Abstract]

  3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.[PUBMED Abstract]

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I期、II期、III期、およびIV期のCLL

微小残存病変の除去

さらに強力なレジメンにより奏効率を改善することで、微小残存病変(MRD)の除去を最大限にしている。493人の患者を対象とした1件のプロスペクティブ試験において、多変量解析によるとMRDの除去は全生存(OS)の独立した予測因子であった。 [1] 残存病変の除去のような代理エンドポイントでは予後の予測は可能であるが [1] [2] 、プロスペクティブ・ランダム化試験で生存の改善は示されていない。必要と思われる研究は、導入療法により骨髄を完全に正常にできなかった患者を対象に、新しい代替療法群 vs 再燃以降も同一療法群のいずれかにランダムに割り付けて、主要エンドポイントとしてOSを検討することである。 [3] [4]

治療法選択肢の選択

新たなモノクローナル抗体およびより伝統的な化学療法薬に対して新たなB細胞受容体阻害薬とbcl-2阻害薬を比較するランダム化試験が行われていない状況では、以下の一般原則により利用可能な治療選択肢の優先順位が得られる可能性がある:


  • 他に多くの選択肢があるにもかかわらず、臨床試験の枠外では、無症状または症状があってもわずかな慢性リンパ性白血病(CLL)患者に対して経過観察がしばしば行われている。患者が深刻な血球減少症となった時点、または巨大なリンパ節腫大や消耗性の症状を伴うなど、生活の質にかなりの影響を及ぼすほどの症状となった時点で治療が開始されることが多い。

  • 治癒可能な治療法が見いだされていないため、初回治療により最大限の効果(OSの改善による)が得られるようにすると同時に、短期および長期のいずれでも全体的な毒性を最も小さくすることが推奨される。

  • フルダラビンベンダムスチンシクロホスファミドクロラムブシルなどの標準の化学療法薬はゲノムに対して変異性損傷を与え、再燃時により侵攻性で難治性の表現型で現れることがあるとともに、二次悪性腫瘍を引き起こすこともある。
      アルキル化剤およびプリンアナログを回避することで、これらの薬物を用いる治療後にみられる長期の細胞減少症に加え、再発性で長期にわたり持続し、ときに致死性となる感染症も予防できる。
      可能であれば、前もって化学療法薬を回避することは、CLLに対する治療順序の新たなパラダイムである。

  • 新たな生物学的薬剤のうち、新たにCLLと診断され治療を要するすべての患者における第一選択の使用に対して単独で米国食品医薬品局(FDA)により承認されたものは、イブルチニブ(Brutonチロシンキナーゼ阻害薬)のみである。

治療法の選択肢:

  1. 経過観察。

    [5]

    臨床試験の枠外で、無症状または症状があってもわずかなCLL患者に対する治療は経過観察である。患者に症状が現れ、成長因子によるサポートにもかかわらず重度の血球減少を起こすまで治療を延期することによる有害性を示唆するデータは存在しない。疾患が進行する速度は患者によって異なり、長期間安定し、ときに自然に退縮することもあるため、臨床経過を監視するため頻繁に注意深く観察する必要がある。最初の治療までの期間を予測する1つのノモグラムは、リンパ節部位の数、頸部リンパ節の大きさ、乳酸脱水素酵素値、免疫グロブリン可変領域のH鎖(IgVH)の変異状態、および蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)解析で確認される11q-または17p-欠失の存在に依存している。 [6]

  2. イブルチニブ。

    イブルチニブは、B細胞受容体のシグナル伝達カスケードの上流に位置する信号分子であるBrutonチロシンキナーゼの選択的不可逆阻害剤である。未治療のCLL患者および再燃したまたは難治性CLL患者に関する試験(第I相および第II相研究)で、この経口薬に対する持続性の反応が示された。 [7] [8] [証拠レベル:3iiiDiii]

    再燃または難治性のCLL患者85人を対象とした第Ib-II相試験(NCT01105247)では、75%の26ヵ月無増悪生存(PFS)率が示され、FISH検査で17p-の患者またはIgVHが変異していない患者が含まれていた。 [9] [証拠レベル:3iiiDiii]疾患進行または薬物不耐性のためにイブルチニブを早期に中止した患者の転帰はきわめて不良であったが、これは主に既存の予後因子が非常に不良なことに起因していた。 [10] [11]


    再燃または難治性のCLLまたは小リンパ球性リンパ腫患者391人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、イブルチニブとオファツムマブが比較された。追跡期間中央値9.4ヵ月で、12ヵ月OS率はイブルチニブ群が優れていた(90% vs 81%)(ハザード比[HR]、0.43;P = 0.005)。 [12] [証拠レベル:1iiA]疾患がプリンアナログに抵抗性を示した患者または染色体17p欠失が認められた患者でも同様の結果が示された。


    65歳以上で前治療歴のない269人の患者を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験でイブルチニブとクロラムブシルが比較された。追跡期間中央値18ヵ月で、2年OS率はイブルチニブ群が支持された(98% vs 85%)(HR、0.16;95%CI、0.05-0.56;P = 0.001)。 [13] [証拠レベル:1iiA]


    既治療の578人の患者を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験でイブルチニブ + ベンダムスチン + リツキシマブベンダムスチン + リツキシマブが比較された。追跡期間中央値17ヵ月で、18ヵ月PFS率はイブルチニブ併用群が優れていた(79% vs 24%)(HR、0.20;95%信頼区間[CI]、0.15-0.27;P = 0.0001)。 [14] [証拠レベル:1iDiii]


    第II相多施設共同研究(NCT01744691)には、17p欠失を伴う再燃または難治性疾患の患者144人が含まれていた。追跡期間中央値27.6ヵ月で、客観的奏効率は83%(95%CI、76%–89%)、2年PFS率は63%(95%CI、54%–70%)、2年OS率は75%(67%–81%)であった。 [15] [証拠レベル:3iiiDiii]


    これらの試験から、CLL患者、特に17p欠失を伴う高リスク患者に対するイブルチニブの第一選択使用の理論的根拠が確立される。これらの試験から、再燃患者に対するイブルチニブの使用も確立される。

  3. リツキシマブ。

    リツキシマブはマウス型抗CD20モノクローナル抗体である。 [16] [17] [18] [19] [20] 単独で用いる場合、その他の緩慢性リンパ腫に対して見られる反応と同等の反応を得るには、より高用量のリツキシマブ、または治療の頻度増加または継続期間延長が必要である。

    寛解導入療法の1コースまたは2コース後に部分奏効または完全奏効に達した患者263人を対象としたプロスペクティブ試験で、2年間のリツキシマブによる維持療法 vs 経過観察に患者がランダムに割り付けられた。追跡期間中央値34ヵ月で、PFS期間中央値はリツキシマブ群が優れており、47.0ヵ月 vs 35.5ヵ月(HR、0.50;95%CI、0.33–0.75;P = 0.0008)であったが、OSに差はみられなかった。 [21] [証拠レベル:1iiDiii]

  4. オビヌツズマブ。

    オビヌツズマブはヒト型抗CD20モノクローナル抗体である。

    プロスペクティブ・ランダム化試験(NCT01010061)において、同時に医学的問題が存在する未治療患者781人がクロラムブシルとオビヌツズマブ vs クロラムブシルリツキシマブ vs クロラムブシル単独のいずれかにランダムに割り付けられた。 [22] PFS期間中央値は、リツキシマブ群(16.3ヵ月)、クロラムブシル単独群(11.1ヵ月)と比べてオビヌツズマブ群(26.7ヵ月)が最も良好であった(クロラムブシル単独群と比較したオビヌツズマブとクロラムブシル群のHR、0.18;95%CI、0.13-0.24;P < 0.001;クロラムブシル単独群と比較したリツキシマブクロラムブシル群のHR、0.44;95%CI、0.34-0.57;P < 0.001)。2年OS率はオビヌツズマブ群(91%)の方がクロラムブシル単独群(80%)よりも有意に改善された(HR、0.41;95%CI、0.23-0.74;P = 0.002)。オビヌツズマブを投与された患者は、リツキシマブを単独で投与された患者と比較して生存の改善は得られなかった。 [22] [証拠レベル:1iiA]

  5. オファツムマブ。

    オファツムマブはヒト型抗CD20モノクローナル抗体である。

    前治療暦のない447人の患者を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験で、オファツムマブ + クロラムブシルクロラムブシル単独と比較された。追跡期間中央値2年で、PFS中央値は22.4ヵ月 vs 13.1ヵ月でオファツムマブ群が優れていたが(HR、0.57;95%CI、0.45-0.72;P = 0.0001)、OSに差はみられなかった。 [23] [証拠レベル:1iiDiii]


    プロスペクティブ試験で、既治療で第二選択または第三選択化学療法で部分寛解または完全寛解を得た患者474人が2年間のオファツムマブによる維持療法 vs 経過観察のいずれかにランダムに割り付けられた。追跡期間中央値19ヵ月で、PFS中央値は29.4ヵ月 vs 15.2ヵ月でオファツムマブによる維持療法が優れていたが(HR、0.50;95%CI、0.38-0.66;P < 0.0001)、OSに差はみられなかった。 [24] [証拠レベル:1iiDiii]

  6. ベネトクラクス。

    ベネトクラクスは高度に選択的なBCL2阻害薬である。

    第I相および第II相研究で、既治療患者がベネトクラクスの投与を受け、フルダラビン抵抗性または17p欠失を認める予後不良な患者を含め、80%の奏効率が得られた。 [25] [26] [27] [証拠レベル:3iiiDiv]これらのデータにより疾患再燃における使用に対するFDAの承認につながった。

  7. イデラリシブ。

    イデラリシブは、B細胞受容体のシグナル伝達カスケードに存在するホスファチジルイノシトール3-キナーゼのデルタアイソフォームを阻害する経口薬である。

    プロスペクティブ・ランダム化二重盲検試験(NCT01539512)では、腎機能障害といった医学的問題を同時に有し、主としてフルダラビンをベースにしたレジメンで治療された患者220人がリツキシマブとイデラリシブ vs リツキシマブとプラセボを投与された。 [28] 追跡期間中央値1年未満で、24週目のPFS率は、リツキシマブとイデラリシブ群(93%)の方がリツキシマブとプラセボ群(46%)よりも支持され(HR、0.15;95%CI、0.08-0.28;P < 0.001)、1年経過時のOS率は、リツキシマブとイデラリシブ群(92%)の方がリツキシマブとプラセボ群(80%)よりも有意に優れていた(HR、0.28;95%CI、0.09-0.86;P = 0.02)。 [28] [証拠レベル:1iA]64人の前治療歴のない患者において、イデラリシブ + リツキシマブの併用により83%の3年PFS率が得られている。 [29] [証拠レベル:3iiiDiii]

  8. コルチコステロイドを併用する、または併用しない経口アルキル化剤。

    [30]

    フランスCLL共同研究グループは、過去に未治療のA期の患者1,535人を対象に、クロラムブシルによる治療群または即時治療を行わない群のいずれかにランダムに割り付けて、クロラムブシルに延命効果が認められないことを明らかにした。 [31] [証拠レベル:1iiA]クロラムブシルによる治療を即時に実施するか、または後に実施するかを比較した(先に述べたFrench Cooperative Groupによる試験をはじめとする)6試験のメタアナリシスでは、10年での全生存(OS)に差はみられなかった。 [5] [証拠レベル:1iiA]

  9. プリンアナログ。

    [32] [33] [34] [35] [36] [37]

    以前に治療をしていない患者を対象として、プリンアナログとクロラムブシルシクロホスファミドドキソルビシン、およびプレドニゾン;またはシクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチン、およびプレドニゾン(CHOP)とを比較した複数のランダム化試験が実施されている。 [38] [39] [40] [41] [42] これらの試験はいずれもプリンアナログに対する奏効率が同等以上で、大半がPFSの改善を示した;1件がフルダラビンを支持するOSにおける有意性に達した。 [38] [40] [41] [42] [43] [44] [証拠レベル:1iiDiii]


    フルダラビンクロラムブシルの比較では、中央値で15年の追跡後のOS期間中央値が63ヵ月 vs 59ヵ月(P = 0.04)でフルダラビン群の患者に改善がみられ、8年生存した患者の割合(31% vs. 19%、P = 0.04)でも改善を示した。 [43] [証拠レベル:1iiA]試験のいずれもが、プリンアナログによる高い毒性、なかでも特に顆粒球減少性の感染、ヘルペス感染、自己免疫性の溶血性貧血、および持続性の血小板減少を示した。 [45] 感染リスクの増加はプリンアナログによる治療後、数ヵ月または数年続くことがある。 [44] [46]


    経験的証拠が十分でないが、一部の研究者はニューモシスティス感染を予防するため、治療中およびその後6~12ヵ月間のトリメトプリム-スルファによる感染予防を奨励している。同様に、他の研究者にはヘルペスウイルスの予防法(例、アシクロビル)を採用する者もいる。 [46] プリンアナログは、アルキル化剤およびアントラサイクリンなどの多剤併用化学療法に比べて毛髪消失または吐き気を減少させる。 [41]

  10. ベンダムスチン。

    ベンダムスチンは、アルキル化剤とプリンアナログの二機能性の特徴を有する細胞毒性薬である。 [47] 既治療患者および未治療患者において、ベンダムスチンリツキシマブと併用して約70~90%の奏効率が示されている。 [48] [49] [証拠レベル:3iiiDiii]

    既治療患者319人を対象としたクロラムブシルとのランダム化比較では、中央値で35ヵ月の追跡で、ベンダムスチンは良好な奏効率(68% vs. 31%、P < 0.0001)およびPFS(21.6ヵ月 vs. 8ヵ月)を示した。 [50] [証拠レベル:1iiDiii]German CLL Study Groupは、 治療を要するCLL患者における第一選択治療としてベンダムスチン + リツキシマブ(BR)とフルダラビン + シクロホスファミド + リツキシマブ(FCR)を比較した。追跡期間中央値37.1ヵ月で、PFS中央値はFCRの方が優れていた(55.2ヵ月 vs 41.7ヵ月)(HR、1.64;90%CI、1.31-2.06;P = 0.001)ものの、3年OS率(91% vs 92%、有意ではない)に差はみられなかった。 [51] [証拠レベル:1iiDiii]


    65歳を超える患者では、2群間のPFSに差は認められなかったが、FCR群では、感染がBR群より多くみられた(グレード3~5の感染、47% vs 27%)。

  11. レナリドミド。

    レナリドミドは経口の免疫修飾薬で、既治療患者および未治療患者に対し、リツキシマブの併用の有無を問わず奏効率が50%を超える。 [52] [53] [54] [55] [56] [57] [証拠レベル:3iiiDiv]この薬物を使用する場合は、長期間の低用量アプローチおよび腫瘍崩壊症候群を予防するための注意が提唱されている。 [52] [58] CLL患者に対するレナリドミドの使用による長期毒性(骨髄腫患者にみられるような骨髄異形成の増加など)および併用療法については、明らかになっていない。
  12. 多剤併用化学療法。


    817人の患者を対象にFCRとフルダラビン + シクロホスファミド(FC)を比較した試験で多剤併用化学療法が実施され、追跡期間中央値5.9年で、リツキシマブ併用群で6年OS率の改善(69% vs 62%)(HR、0.68;95%CI、0.54–0.89;P = 0.001)が示された。 [59] [証拠レベル:1iiA]FCRは、無症候性または症状があってもわずかな患者を対象に注意深い経過観察と前もって比較されたことはない。さらに強力なレジメンにより奏効率を改善することで、MRDの除去を最大限にしている。しかし、MRD除去の代理エンドポイントは、プロスペクティブ・ランダム化試験で生存改善の有効な代理指標ではないことが証明されている;必要と思われる研究は、導入療法により完全には骨髄を正常にできなかった患者を対象にして、新たな代替療法群または再燃以降も同一療法群のいずれかにランダムに割り付け、主要エンドポイントとしてOSを調べることである。 [3] [4] FC療法を受けた患者では、リツキシマブの併用の有無にかかわらず、5~7年で骨髄異形成の累積発生率が6~8%に上る。 [60] [61]


    この他の多剤併用化学療法レジメンには以下のものがある:



    10試験のメタアナリシスで(リツキシマブが利用可能になる以前の)多剤併用化学療法とクロラムブシル単独とが比較されたが、5年時のOSに差はみられなかった。 [5] [証拠レベル:1iiA]

  13. 病巣とその周辺部への放射線療法。

    比較的低線量の放射線療法は、数ヵ月または数年間にわたって優れた反応に影響を及ぼす。1ヵ所の結節領域または脾臓への放射線療法によって、ときに遠達効果が得られる(すなわち、未治療部位のリンパ節腫瘍の退縮)。
  14. アレムツズマブ。

    CD52を標的としたモノクローナル抗体であるアレムツズマブは、化学療法抵抗性疾患または17p欠失またはp53突然変異を有する高リスクの未治療患者の設定で、活性を示している。 [77] [78] [79] 皮下経路からのアレムツズマブ単剤の投与は、効力が同等であることに加え、いくつかの非ランダム化試験の報告で示されたように急性のアレルギー反応が少ないことなど有害作用が減少するため、静脈内経路より患者に好まれている。 [79] [80] [81] [82] [83]

    併用レジメンについては、3件の第II相試験および1件のランダム化試験で皮下注でのアレムツズマブ + フルダラビンシクロホスファミドを併用するまたは併用しない)または静注でのアレムツズマブ + アルキル化剤により過剰な感染毒性および死亡が生じ、代償的な効力の改善はみられなかった。 [84] [85] [86] [証拠レベル:3iiiDiv]; [87] [証拠レベル:1iiDiii]


    プロスペクティブ・ランダム化研究では、以前に治療を受けた患者335人が静注アレムツズマブ + フルダラビン vs フルダラビン単剤での治療を受けた。中央値30ヵ月の追跡でフルダラビン + 静注アレムツズマブ併用のPFSは中央値23.7ヵ月となり、フルダラビン単剤の16.5ヵ月より良好であった(HR、0.61;95%CI、0.47-0.80;P = 0.0003);さらにOSも中央値に到達せず vs 52.9ヵ月と併用の方が良好であった(HR、0.65;95%CI、0.45-0.94;P = 0.021)。 [88] [証拠レベル:1iiA]重度で持続性の免疫抑制が認められており、サイトメガロウイルスの再活性化に対する監視とニューモシスティスおよびヘルペスウイルス感染に対する予防が必須となる。 [89] [90] 抗生物質による予防としては、トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール、イトラコナゾール、および無症状のサイトメガロウイルス血症に対してはアシクロビル(またはガンシクロビル)がある。


    米国でアレムツズマブは、新生物への適応に対してもはや利用できないが、人道的使用(U.S. Campath Distribution Program)に基づいて製薬会社から入手できる。

  15. 骨髄移植および末梢血幹細胞移植。

    骨髄移植および末梢血幹細胞移植が臨床評価段階にある。 [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97]

    プロスペクティブ・ランダム化試験で、66歳未満の未治療の進行期患者241人がCHOPベースのレジメンを用いる導入療法後にフルダラビンによる治療を受けた。 [98] 完全奏効が得られた患者(105人)は自家幹細胞移植(ASCT)または観察を受ける群にランダムに割り付けられ、他の136人の患者はデキサメタゾン、高用量aracytin、シスプラチンによる再導入後にASCTまたはFCによる治療群にランダムに割り付けられた。3年イベントフリー生存(EFS)は完全奏効した患者にASCTを実施した群で優れていたが、OSについてはどのランダム化比較においても差がみられなかった。 [98] [証拠レベル:1iiDi]


    不良な予後因子を有する患者は、CLLにより死亡する可能性が非常に高い。これらの患者は、骨髄除去的または骨髄非除去的同種末梢血幹細胞移植を併用する大量化学療法および免疫療法を用いる臨床試験の候補である。 [91] [92] [93] [94] [95] [96] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] ASCTにより完全寛解を達成する患者のほとんどが最終的に再燃する [97] が、同種幹細胞支持に対する生存プラトーは付加的な移植片対白血病効果を示唆している。 [106] 再燃したまたは難治性CLLでASCTを受けた患者90人を対象にしたシリーズ(NCT00281983)では、最も不良な予後因子(TP53遺伝子突然変異など)を有する患者を含めて、58%の6年OS率および38%の6年EFS率が報告された。 [107] [証拠レベル:3iiiD]ASCT後に再燃した患者は救助療法レジメンに十分かつ持続的に反応する可能性がある。 [108]

  16. 特異抗原を標的とした自家T細胞。

    レンチウイルスベクターで自家T細胞を改変し、B細胞抗原CD19に対する抗原受容体特異性を組み入れた後、既治療の患者に注入した。 [109] 劇的な反応が6ヵ月間継続したことで、この治療法についてのより大規模な試験の実施が促された。 [109] [証拠レベル:3iiiDiv]現在実施中の臨床試験では、遺伝子操作が加えられたキメラ抗原受容体(CARと呼ばれる)を用いて特異的な抗原の標的に向けられたT細胞の構想が検討されている。 [110]

最新の臨床試験

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  76. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Therapy-related myeloid leukemias are observed in patients with chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine and chlorambucil: results of an intergroup study, cancer and leukemia group B 9011. J Clin Oncol 20 (18): 3878-84, 2002.[PUBMED Abstract]

  77. Moreton P, Kennedy B, Lucas G, et al.: Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 23 (13): 2971-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  78. Parikh SA, Keating MJ, O'Brien S, et al.: Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, alemtuzumab, and rituximab for high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2062-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  79. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al.: Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol 30 (14): 1647-55, 2012.[PUBMED Abstract]

  80. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al.: Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 3994-4001, 2009.[PUBMED Abstract]

  81. Cortelezzi A, Pasquini MC, Gardellini A, et al.: Low-dose subcutaneous alemtuzumab in refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a prospective, single-arm multicentre study. Leukemia 23 (11): 2027-33, 2009.[PUBMED Abstract]

  82. Osterborg A, Foà R, Bezares RF, et al.: Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 23 (11): 1980-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  83. Gritti G, Reda G, Maura F, et al.: Low dose alemtuzumab in patients with fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 53 (3): 424-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  84. Lin TS, Donohue KA, Byrd JC, et al.: Consolidation therapy with subcutaneous alemtuzumab after fludarabine and rituximab induction therapy for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final analysis of CALGB 10101. J Clin Oncol 28 (29): 4500-6, 2010.[PUBMED Abstract]

  85. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al.: Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2085-93, 2011.[PUBMED Abstract]

  86. Lepretre S, Aurran T, Mahé B, et al.: Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood 119 (22): 5104-10, 2012.[PUBMED Abstract]

  87. Geisler CH, van T' Veer MB, Jurlander J, et al.: Frontline low-dose alemtuzumab with fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival in high-risk CLL. Blood 123 (21): 3255-62, 2014.[PUBMED Abstract]

  88. Elter T, Gercheva-Kyuchukova L, Pylylpenko H, et al.: Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 12 (13): 1204-13, 2011.[PUBMED Abstract]

  89. Elter T, Vehreschild JJ, Gribben J, et al.: Management of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Ann Hematol 88 (2): 121-32, 2009.[PUBMED Abstract]

  90. Byrd JC, Peterson BL, Rai KR, et al.: Fludarabine followed by alemtuzumab consolidation for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final report of Cancer and Leukemia Group B study 19901. Leuk Lymphoma 50 (10): 1589-96, 2009.[PUBMED Abstract]

  91. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.[PUBMED Abstract]

  92. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al.: Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 21 (14): 2747-53, 2003.[PUBMED Abstract]

  93. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004.[PUBMED Abstract]

  94. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  95. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002.[PUBMED Abstract]

  96. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005.[PUBMED Abstract]

  97. Dreger P, Döhner H, McClanahan F, et al.: Early autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of the German CLL Study Group CLL3 trial. Blood 119 (21): 4851-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  98. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, et al.: Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood 117 (23): 6109-19, 2011.[PUBMED Abstract]

  99. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (16): 3819-29, 2005.[PUBMED Abstract]

  100. Toze CL, Dalal CB, Nevill TJ, et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: outcome in a 20-year cohort. Br J Haematol 158 (2): 174-85, 2012.[PUBMED Abstract]

  101. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, et al.: Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 105 (1): 397-404, 2005.[PUBMED Abstract]

  102. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, et al.: Graft-versus-leukaemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 137 (4): 355-63, 2007.[PUBMED Abstract]

  103. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al.: Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 26 (30): 4912-20, 2008.[PUBMED Abstract]

  104. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, et al.: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: a retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol 26 (31): 5094-100, 2008.[PUBMED Abstract]

  105. Malhotra P, Hogan WJ, Litzow MR, et al.: Long-term outcome of allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: analysis after a minimum follow-up of 5 years. Leuk Lymphoma 49 (9): 1724-30, 2008.[PUBMED Abstract]

  106. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al.: Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 116 (14): 2438-47, 2010.[PUBMED Abstract]

  107. Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, et al.: TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG CLL3X trial. Blood 121 (16): 3284-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  108. Rozovski U, Benjamini O, Jain P, et al.: Outcomes of Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia and Richter's Transformation After Transplantation Failure. J Clin Oncol 33 (14): 1557-63, 2015.[PUBMED Abstract]

  109. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 365 (8): 725-33, 2011.[PUBMED Abstract]

  110. Maus MV, Grupp SA, Porter DL, et al.: Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies. Blood 123 (17): 2625-35, 2014.[PUBMED Abstract]

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再発性または難治性CLL

再発または難治性の慢性リンパ球性白血病(CLL)患者は、臨床試験に適格であるか、I期、II期、III期、およびIV期CLLに対する治療法選択肢のセクションに記載しているような代替療法が提供できる。(詳しい情報については、本要約のI期、II期、III期、およびIV期CLLのセクションの治療法選択肢のセクションを参照のこと。)

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、 臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、 こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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慢性リンパ性白血病の治療に関する重要な参考文献

以下の参考文献は、PDQ Adult Treatment Editorial Boardのメンバーにより、慢性リンパ性白血病の治療の分野において意義があることが確認されている。この一覧は、慢性リンパ性白血病に関する現在の知見がまとめられており治療法の選択肢を決定する上で有用である重要な研究を読者に示すために提供されている。各参考文献の後には、その参考文献が引用されている本要約内のセクションが示されている。


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本要約の変更点(03/05/2019)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

慢性リンパ性白血病(CLL)に関する一般情報

新規症例数および死亡数の推定値に関する統計が2019年度用に更新された(引用、参考文献1としてAmerican Cancer Society)。

I期、II期、III期、およびIV期のCLL

本セクションには編集上の変更がなされた。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、慢性リンパ性白血病の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

慢性リンパ性白血病の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/cll-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389470]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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